沙格列汀说明书

背景及概述^[1][2]

沙格列汀ONGLYZATM(saxagliptin沙格列汀片)是一种高效二肽基肽酶-4 (DipeptidylPeptidase4，DPP-4)抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likePeptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽水平，从而调节血糖。沙格列汀原研制剂生产厂家为百时美施贵宝，国家食品药品监督管理总局(CFDA)2011年批准该药进口用于降糖治疗。

制剂^[1]

一、胶囊

沙格列汀片为小剂量规格药物(2.5mg、5mg)，对湿、热不稳定。试验表明， 原料药在高剪切力作用下(如压片、干法制粒)或湿热处理下(如常规湿法制粒)会向环合结构转变，形成环脒，这将导致药物质量下降。为提高药物稳定性，原研公司发明包衣技术制备本品种，其特点是将沙格列汀涂布于含有隔离衣的空白片芯上形成含药层，并且再给予第三层隔离衣包裹。用该种方法制备的片剂，环脒增长速率能得到有效的控制。该剂型及制备方法在中国已申请专利并获得授权(CN1988891A、CN1988891B、CN102895208A、CN102895208B)。虽然该方法可以提供稳定、质量可靠的片芯，但不可避免地增加了工艺步骤，延长了操作时间。

CN201510618511.4提供一种沙格列汀胶囊的制备方法，包括以下步骤：

(1)将沙格列汀溶解在盐酸溶液中，并调节pH；

(2)在匀速搅拌的湿法制粒机内加入赋形剂，调节雾化压力，将沙格列汀盐酸溶液匀速喷洒于赋形剂上，喷洒完毕后，将得到的软材过筛，得到含药颗粒；

(3)将含药颗粒恒温干燥，并与填充剂、润滑剂混合，得到胶囊物料；

(4)将所述物料填充于胶囊中，得到沙格列汀胶囊产品。

采用上述沙格列汀胶囊及其制备方法，本方法具有以下优点：试验研究发现，沙格列汀的稳定性与制剂的微观水分、药物晶型有密切关系。药物在酸性溶液中干燥后会以盐酸盐形式存在，该盐酸盐形式的稳定性较沙格列汀-水合物提高，如果此时控制赋型载体的水分就可获得稳定性理想的制剂，这也是原研制剂的控制策略。与已有公开技术的三层包衣技术相比，本方法制备更为快捷，原料药收率更高，制备环节控制策略减少，易于生产，本方法获得的沙格列汀胶囊剂，在加速及长期稳定性试验下有关物质增长速率与原研类似，稳定性优良。

 二、片剂

目前市售的沙格列汀片剂包括沙格列汀片(安立泽)等，然而其存在溶出度不高， 稳定性不足的缺点。发明内容为解决上述问题，CN201611124659.3提供了一种沙格列汀片剂及其制备方法。包括以下组分的原料制备而成：有效成分沙格列汀5重量份、崩解剂10-30重量份、填充剂200-450重量份、粘合剂1-5重量份、助流剂3-5重量份、润滑剂3-5重量份。包括以下步骤：1)将沙格列汀、填充剂及1/2配方量的崩解剂充分混合；2)向步骤1)所得混合物料中加入所述粘合剂的溶液进行制粒，干燥；3)进一步加入剩余配方量的崩解剂以及所述助流剂和润滑剂，混合以形成混合物；4)压片；5)用欧巴代包衣，制得所述沙格列汀片剂。

本方法具有以下优点和积极效果：1、本方法片剂制备步骤简单，采用湿法制粒，对设备辅料要求较低，降低了成本。2、本发明片剂溶出度好，稳定性好，在高温高湿条件下仍然能够保持稳定。

药理毒理^[2]

沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素的失活速率，增高其血液浓度，从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)，促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，而DPP4会使其失活。GLP-1还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降，但GLP-1的肠促胰岛效应依然存在。

临床应用和适应症^[2]

单药治疗:可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。联合治疗:当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。重要的使用限制:由于对于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定，故安立泽不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。

用法用量^[2]

口服，推荐剂量5mg每日1次，服药时间不受进餐影响。

不良反应^[2]

1、低血糖。

2、过敏反应。

药物相互作用^[2]

CYP3A4/5 酶诱导剂 利福平显著降低沙格列汀暴露量，但对其活性代谢产物 5-羟基沙格列汀的时间-浓度曲线下面积(AUC)没有影响。间隔 24 小时给药，血浆 DPP4 的活性抑制作用不受利福平影响。因此，不推荐与利福平合用时调整沙格列汀剂量。

CYP3A4/5 酶抑制剂 CYP3A4/5 中度抑制剂:地尔硫卓提高沙格列汀的暴露量。应用其他中度CYP3A4/5 抑制剂(如安普那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、呋山那韦、西柚汁和维拉帕米)也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。尽管如此，和中度CYP3A4/5 抑制剂合用时，不推荐调整沙格列汀的剂量。CYP3A4/5 强抑制剂:酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量。应用其他 CYP3A4/5强抑制剂(如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。与CYP3A4/5 强抑制剂合用时，应将沙格列汀剂量限制在2.5mg。

注意事项^[2]

以下症状慎用:

1、沙格列汀不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。尚未进行沙格列汀与胰岛素联用的研究。

2、肾功能不全。

3、肝功能受损。

4、超敏反应、皮肤疾病。

5、心力衰竭

7、免疫功能低下患者。

8、与已知会引起低血糖的药物合用。

主要参考资料

[1] CN201510618511.4 沙格列汀胶囊及其制备方法

[2] 沙格列汀片说明书

[3] CN201611124659.3 一种沙格列汀片剂及其制备方法