伊沙匹隆

伊沙匹隆（Ixabepilone，Ixempra）是一种类似紫杉醇微管蛋白聚合和抑制微管解聚活性的埃坡霉素(epothilones)类抗肿瘤化疗新药，由施贵宝公司研发生产。2007年10月FDA批准Ixempra单药或与卡培他滨联用用于治疗蒽环类、紫杉烷衍生物和卡培他滨治疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌。埃坡霉素(epothilones)：是一类十六元环的大环内酯类药物，最早由Holfe和Reichenbach两人在1992年从粘细菌Sorangium cellulosum种中分离得到，Ixabepilone（BMS-247550）是半合成epothilone β内酰胺类似物，属于新一代抗有丝分裂药物，其作用机制与紫杉醇类药物（taxanes）类似，可与微管蛋白结合导致癌细胞无法顺利进行有丝分裂，进而使癌细胞产生凋亡，在抗肿瘤谱、抗肿瘤活性、安全性、水溶性及合成方法等方面均优于紫杉醇。
伊沙匹隆是第一个埃博霉素类全新抗肿瘤药物，可与微管蛋白结合而导致癌细胞不能顺利进行有丝分裂，最终使肿瘤细胞凋亡。伊沙匹隆具有全新的化学结构，与紫杉类具有不同的微管结合位点，因此具有更强的抗肿瘤活性。而且，伊沙匹隆对肿瘤耐药机制易感性低。 伊沙匹隆是一种微管抑制剂，与卡培他滨联合用于蒽环类抗生素和紫杉烷治疗失败后的转移或局部恶性乳腺癌；也可单独用于蒽环类、紫杉烷和卡培他滨治疗失败后的转移或局部恶性乳腺癌。 伊沙匹隆是一种新型微管抑制剂类抗恶性肿瘤药，是由Bristol-Myers Squibb（百时美施贵宝，BMS）公司开发的半合成埃博霉素 B 类似物，其作用机制与紫杉醇类药物类似，即其具有微管稳定作用。体外试验结果表明，本品促进微管聚合能力为紫杉醇的 2 倍，在极低浓度下即具有杀灭肿瘤细胞的作用。更重要的是，伊沙匹隆对紫杉醇不敏感的病例或对紫杉醇耐药的病例也表现出较好疗效。 CYP3A4 拮抗剂（酮康唑）可增加伊沙匹隆血药浓度，故应适当减少伊沙匹隆用药剂量。CYP3A4 诱导剂（地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、苯巴比妥）可减少伊沙匹隆血药浓度，治疗时应予以考虑。接受伊沙匹隆(40 mg·m-2)和卡培他滨(1000 mg·m-2)联合治疗的肿瘤患者，伊沙匹隆的 ρmax 降低 19%，卡培他滨的 ρmax 降低 27%；氟尿嘧啶的 AUC 增加 14%。 Ixabepilone (BMS-247550, Azaepothilone B, BMS 247550-1, Ixempra, Aza-epothilone B)是一种具有口服活性的微管抑制剂。它与微管蛋白tubulin结合，促进微管蛋白聚合和微管稳定，因此使细胞停留在细胞周期G2-M期，诱导肿瘤细胞的凋亡。

Target	Value
microtubule(tubulin stabilising)

BMS-247550是一种高度有效的细胞毒素剂，能够在低浓度下杀死癌细胞，在人类耐paclitaxel或对paclitaxel不敏感的癌症中仍然具有其抗肿瘤活性。

在体内实验中，在耐paclitaxel和paclitaxel敏感的肿瘤中，BMS-247550的抗肿瘤活性都比paclitaxel要更好。在研究中，BMS-247550在5种耐paclitaxel的肿瘤中都比paclitaxel更有效。对于三种对paclitaxel敏感的人类肿瘤异种移植模型中，BMS-247550与paclitaxel的抗肿瘤作用一样。

伊沙匹隆的制备：向配备有搅拌子的250 mL三颈烧瓶中加入10.0 mL去离子水、10.0 mL丙酮和2.50 g NaHCO3。将混合物置于24℃水浴中，剧烈搅拌15分钟。在减压条件下（约50-100 mmHg），分三次向混合物中加入过氧单硫酸钾（每次1.67 g），每次间隔10-15分钟。通过蒸馏收集生成的DMDO，得到DMDO的丙酮溶液。在氮气保护下，使用套管将DMDO溶液（10 mL）缓慢滴加到化合物Ia（61 mg，0.124 mmol）的无水二氯甲烷（2.0 mL）溶液中，同时保持反应温度在-78℃。随后，将反应混合物升温至-50℃，继续搅拌1.5小时。通过薄层色谱（TLC）监测反应进度，确认反应完成后，在-50℃下加入二甲基硫醚（0.1 mL）以淬灭过量的DMDO。将混合物缓慢升温至室温，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷=2:1），得到伊沙匹隆（27 mg，产率：42.8%）为无色油状物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.43 (brs, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.77 (brs, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.48 (brs, 1H), 2.31-2.26 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 1.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.62-1.53 (m, 4H), 1.37 (m, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.16 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.98 (d, J = 8.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 220.8, 170.6, 165.0, 152.5, 138.0, 119.2, 116.0, 75.2, 73.6, 61.5, 61.2, 54.6, 52.7, 43.8, 40.4, 37.9, 31.9, 31.8, 30.7, 23.9, 23.0, 21.8, 21.0, 19.3, 17.3, 17.1, 14.4; LCMS 507.28 [M + H].

参考文献：

[1] Journal of Organic Chemistry, 2001, vol. 66, # 12, p. 4369 - 4378

[2] Patent: US2014/256952, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0288-0289; sheet 10; 20

[3] Patent: WO2015/87351, 2015, A2. Location in patent: Page/Page column 60