新型抗肿瘤药伊沙匹隆

【背景及概述】^[1][2]

乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年增长的趋势。早期乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期已经有了明显的提高，经合理治疗，90％以上可获长期生存。然而，晚期转移性乳腺癌患者即使采用化疗联合靶向治疗，其平均生存期也只有 2~3年（极少数可生存 20 年）。转移性乳腺癌可单用或联合使用蒽环类、紫杉醇类、烷化剂类和抗代谢物类等化疗药物。但这些化疗药物的多重耐药性常常限制了治疗效果，使病情难以长期控制，或治疗无效。尤其对于蒽环类和紫杉烷类耐药的患者，很难找到其他有效的治疗方案。此前，世界范围内只有卡培他滨被批准用于上述两类药物耐药的晚期乳腺癌患者。2007年10月，由百时美施贵宝公司（Bristol- Myers SquibCompany） 研制的新一代微管抑制剂类抗肿瘤药物伊沙匹隆（ixabepilone，BMS-247550，Ixempra）经美国FDA批准上市。该药可单一或联合卡培他滨，用于治疗对蒽环类、紫杉烷类和卡培他滨耐药的晚期乳腺癌转移患者。

伊沙匹隆的化学名为：（1s，3s，7s，10r，11s，12s，16r）- 7，11- 二羟基- 8，8，10，12，16-五甲基- 3- [（1e）- 1-甲基- 2-（ 2-甲基- 4-噻唑）乙烯基]- 17-氧杂- 4- 氮杂[14.1.0]十七烷- 5，9-二酮。分子式：C27H42N2O5S。相对分子质量506.7038。伊沙匹隆作为新一代微管抑制剂类抗肿瘤药物，其对蒽环类、紫杉烷类和卡培他滨耐药的晚期转移性乳腺癌患者的治疗效果经过一系列的体内外研究已得到肯定，其单用或联用卡培他滨的疗方案在很大程度上解决了因耐药性而导致抗癌治疗失败的难题。

【适应症】^[2]

伊沙匹隆是一种微管抑制剂，与卡培他滨联合用于蒽环类抗生素和紫杉烷治疗失败后的转移或局部恶性乳腺癌；也可单独用于蒽环类、紫杉烷和卡培他滨治疗失败后的转移或局部恶性乳腺癌。

【规格】^[3]

注射剂：15mg*8ml；45mg*23.5ml

【用法用量】^[2]

推荐剂量为静脉输注 40 mg·m-2，每次 3 h 以上，每 3周 1 次。对 AST、ALT 及胆红素较高的患者，应进行用药剂量调整。伊沙匹隆原药液浓度为 2 g/L，必须稀释后才可使用，美国药典规定用乳酸林格注射液稀释成 0.2~0.6 g/L。配制好的药液应在 6 h 内用完。

【药理作用】 ^[2]

伊沙匹隆是一种新型微管抑制剂类抗恶性肿瘤药，是由Bristol-Myers Squibb（百时美施贵宝，BMS）公司开发的半合成埃博霉素 B 类似物，其作用机制与紫杉醇类药物类似，即其具有微管稳定作用。体外试验结果表明，本品促进微管聚合能力为紫杉醇的 2 倍，在极低浓度下即具有杀灭肿瘤细胞的作用。更重要的是，伊沙匹隆对紫杉醇不敏感的病例或对紫杉醇耐药的病例也表现出较好疗效。

【药代动力学】^[2]

25 位患者接受剂量耐受性研究，剂量范围从 7.4~59.2mg·m-2 ，受试者每隔 3 周给药 1 次（1 个疗程），静脉注射给药时间超过 1 h。剂量为 50.0 mg·m-2 时，9 例受试者中 4 例出现剂量限制性毒性（中性粒细胞减少症、恶心、腹痛），占 44.4%；剂量为II期临床推荐剂量 40.0 mg·m-2时，12 例受试者中仅有 2 例出现中性粒细胞减少的限制性毒性，占 16.7%，该剂量组患者均出现 1～2 级的神经毒性。最常见的非血液学毒性包括疲劳和全身性乏力。疗效方面，2 例对泰素耐受的卵巢癌患者、1 例对泰索帝耐受的乳腺癌患者及 1 例未接受过紫杉醇类治疗的乳腺癌患者均出现部分缓解，反应持续时间分别为 6.0、5.3、3.0 及4.5 个月。II期临床推荐剂量为 40.0 mg·m-2 时，药动学参数中位值分别为清除率 21 L·h·m-2，分布容积 826 L·m-2，消除半衰期为35 h。

【药物相互作用】^[2]

CYP3A4 拮抗剂（酮康唑）可增加伊沙匹隆血药浓度，故应适当减少伊沙匹隆用药剂量。CYP3A4 诱导剂（地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、苯巴比妥）可减少伊沙匹隆血药浓度，治疗时应予以考虑。接受伊沙匹隆(40 mg·m-2)和卡培他滨(1000 mg·m-2)联合治疗的肿瘤患者，伊沙匹隆的 ρmax 降低 19%，卡培他滨的 ρmax 降低 27%；氟尿嘧啶的 AUC 增加 14%。

【不良反应】^[2]

主要的不良反应为末梢神经病变、疲劳、虚弱、肌痛、关节痛、秃发症、恶心、呕吐、口腔炎、黏膜炎、腹泻和肌肉骨骼痛。骨髓抑制为剂量依赖性，主要表现为中性粒细胞减少症和白细胞减少，其他血液学不良反应为贫血、血小板
减少症。

周围神经病变：最为常见的药物不良反应，表现为灼烧感，感觉过敏，皮肤感觉异常，神经痛。

过敏反应：必需提前使用 H1 和 H2 受体拮抗剂。伊沙匹隆对胎儿有损害，故妇女在接受伊沙匹隆治疗时应采用避孕措施。若药物过量，无相应的解药，只能针对临床表现进行支
【特殊人群用药】^[2]

1. 妊娠期妇女使用该药会对胎儿造成伤害。

2. 目前仍未知伊沙匹隆是否经人乳分泌，但多数药物均通过乳汁分泌且其可能会对乳儿造成严重的伤害，所以应告知母亲停止哺乳或终止用药的重要性。

3. 伊沙匹隆对于儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

4. 临床研究没有足够的数据表明年龄≥65 岁的患者与年轻患者的反应相似。431 位患者接受伊沙匹隆和卡培他滨联合治疗，其中 45 位患者年龄≥65 岁，3 位患者年龄≥75 岁。者年龄≥65 岁，其 3/4 级的不良反应发生率要高于年龄＜5岁的患者(82%： 68%)。其中 3/4 级的不良反应为口腔炎(9%：1%)；腹泻(9%：6%)；周围神经病变(24%：2%)；发热引起中性粒细胞减少症(9%：3%)；乏力(16%： 12%)弱(11%：6%)。43 位年龄≥65 岁肝功正常或有轻度损伤的患者，其中 2 位患者发生与毒性有关的死亡(4.7%)。240 位乳腺癌患者单一使用伊沙匹隆治疗，其中 32 位患者年龄≥65 岁，6 位患者年龄≥75 岁，他们与那些年龄＜65 岁的患者相比在安全性方面没有差别。

【合成】^[3]

方法1：以埃博霉素D为原料，采用立体选择性钯催化大环内酯氮化反应，促使埃博霉素D开环，得到一种氮酸，经水解成为氨基酸。最后促进氨基酸环化反应，得到标的伊沙匹隆。具体合成路线如下：

方法2：埃博霉素的生物合成包括5个阶段：

1）聚酮链的引发：在酰基转移酶的作用下，活化载体蛋白，形成活化中心；

2）链合成的起始和噻唑环的形成：在epoA和epoP模版的共同作用下催化乙酰基和半胱氨酸，缩合形成埃博霉素合成的特殊起始物-2-甲基噻唑五元杂环；

3）链的延伸和转移：埃博霉素骨架每经过一个模版就有一个二碳单元结合到聚酮链上，并加以适当的修饰。在延伸阶段，埃博霉素骨架依次经过epoB(1个PKS模版)、epoC(4个 PKS模版)、epoD(2个PKS模版)、epoE(1个PKS模版)，共经过8个模版，形成了埃博霉素的16元骨架。

4）链合成的终止释放和环化：在进行到epoE的末端的时候，16元环的骨架从活化位点转移到epoE末端区域中硫酯酶的丝氨酸位点上，终止了链的合成。在环化酶的作用下，自身分子内环化，解离形成16元大环内酯化合物。

5）产物的后修饰：埃博霉素基因序列中的P450(epoF)是由420个氨基酸组成，氨基酸序列与细胞色素P450氧化酶的同源性很高，它催化埃博霉素C12-C13之间的环氧化，使埃博霉素C和D环氧化成为埃博霉素A和B。突变该基因，可以使埃博霉素的合成停留在C 和D上。

【主要参考资料】

[1] 李惠莹. 抗乳腺癌新药-伊沙匹隆的药理与临床应用[J]. CHINA TROPICAL MEDICINE, 2010, 10(5).

[2] 田娜, 叶敏. 新型微管抑制剂类抗恶性肿瘤药——伊沙匹隆 (ixabepilone)[J]. 中国药学杂志, 2009 (16): 1278-1280.

[3] 王俊贤;张法;王建昌;阎隽;阎家麒.一种伊沙匹隆的半合成制备方法. CN201510239982.4 ，申请日 2015-05-13