CL-387785

CL-387785是一种细胞可渗透且不可逆的体内 EGF 受体 (EGFR) 激酶活性抑制剂 (IC₅₀ = 250-490 pM)。不可逆的EGFR抑制剂CL-387785可抑制H1975细胞的侵袭和转移。CL-387785 还表现出放射治疗致敏的作用。

CL-387785 (EKI-785, WAY-EKI 785)是一种不可逆的选择性EGFR抑制剂，IC50为370 pM。

Target	Value
EGFR	370 pM

CL-387785可阻断细胞中EGF-介导的受体自磷酸化，IC50值为5 nM。在过表达EGF-R或c-erbB-2的细胞系中，CL-387785主要以细胞抑制剂的方式抑制细胞增殖，IC50值为31 nM。

在过表达EGF-R的裸鼠体内，CL-387785(80 毫克/千克/天，口服)有效抑制肿瘤生长。 在常染色体隐性遗传性多囊肾疾病小鼠模型(ARPKD)中，EKI-785(90 毫克/千克，腹腔注射)处理Balb/c-bpk/bpk (BPK)小鼠，可显著降低集合小管囊性病变，改善肾功能，降低胆管上皮细胞异常，延长生存期。 EKI-785剂量低至25 毫克/千克时，能够降低HCA-7诱导的异种移植瘤的生长，剂量为100 mg/kg时，可完全抑制肿瘤生长。50 毫克/千克的CL-387785能够有效抑制HCT-116诱导的异种移植瘤的生长。

以2-丁炔酸和N4-(3-溴苯基)喹唑啉-4,6-二胺为原料合成N-(4-((3-溴苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺的一般步骤：将2-丁炔酸（196 mg，2.3 mmol）和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（385 mg，2.0 mmol）溶于DMF（5 mL）中，于25℃搅拌20分钟。随后加入6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉（316 mg，1.0 mmol）。将反应混合物在氮气保护下于25℃搅拌14小时。之后，再次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（206 mg，1.0 mmol）和2-丁炔酸（82 mg，1.0 mmol），继续搅拌8小时。接着，第三次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（197 mg，1.0 mmol）和2-丁炔酸（93 mg，1.0 mmol），于25℃再搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭反应。收集生成的黄色沉淀，用丙酮进行超声处理，并用三乙胺处理。最后，通过硅胶制备薄层色谱纯化，使用1:1的EtOAc/丙酮作为洗脱剂。分离得到目标产物，为黄色固体（20 mg，产率4.7%），熔点281-283℃。1H NMR [(CD3)2SO]：δ 10.97（brs，1H，NH），9.93（s，1H，NH），8.76（s，1H，H5），8.57（s，1H，H2），8.14（s，1H，H2'），7.84-7.76（m，3H，H7，H8，H4'），7.34（t，J = 8.1 Hz，1H，H5'），7.29（d，J = 7.8 Hz，1H，H6'），2.09（s，3H，CH3）。质谱（APCI）：383（100, 81BrMH+），382（23, 81BrM+），381（95, 79BrMH+）。元素分析计算值（C18H13N4BrO·0.3HCl·0.6C3H6O）：C，55.69；H，3.99；N，13.12%。实测值：C，55.67；H，3.96；N，12.93%。

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49, # 4, p. 1475 - 1485

[2] Patent: US6344459, 2002, B1. Location in patent: Page column 64