替比夫定

替比夫定与拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦是目前我国临床上常用的几种乙型肝炎抗病毒治疗药物，本品为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L对映体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙型肝炎病毒DNA多聚酶药物。在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物腺苷，通过与乙型肝炎病毒中自然底物胸腺嘧啶5′-腺苷竞争，抑制乙型肝炎病毒DNA多聚酶的活性;通过整合到乙型肝炎病毒DNA中，造成乙型肝炎病毒DNA链延长终止。同时抑制乙型肝炎病毒DNA第一链和第二链的合成。适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有转氨酶持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎者。
临床研究结果表明，每日接受替比夫定600 mg治疗的初治患者中，第52周时分别有59%的HBeAg阳性患者和89%的HBeAg阴性患者的 HBV DNA达到了检测不到的水平(<300拷贝/ml)。
治疗期间可出现病毒变异，主要是rtM204I突变。尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的疗效。
替比夫定用于有病毒复制证据以及有血清ALT或AST持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎患者。 患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。成人和青少年 (≥16岁) 本品的推荐剂量为每日1次，每次600mg，饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。肾功能损伤且肌酐清除率≥50mL/min患者，按照推荐剂量和用法服用即可; 肾功能损伤且肌酐清除率<50mL/min患者包括进行血液透析终末期肾病 (ESRD) 患者，应在医生的指导下调整剂量和用法。终末期肾病 (ESRD) 患者服用本品应在血液透析完后进行。肝功能损伤患者，无需改变推荐剂量和用法。服用本品期间，应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。 替比夫定耐药率低于拉米夫定。与拉米夫定和恩替卡韦均有一定程度的交叉耐药，而对阿德福韦耐药的HBV病毒株，拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦都有效。在细胞学试验中，对拉米夫定耐药的rtm204I突变或rtLl80M/rtm204V双突变株，替比夫定的敏感性降低≥1000倍;对于与拉米夫定耐药相关的 rtm204V单一突变株而言，替比夫定保留了类似抗野生株表型的活性(降低1.2倍)。 核苷类药物在单独或与其他抗反转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝大，包括死亡病例的报道。在临床研究中，替比夫定的耐受性普遍良好，大部分不良事件为轻度或中度。经常发生的不良事件有上呼吸道感染、疲劳和不适、腹痛、鼻咽炎、头痛、肌酸激酶(CK)升高、咳嗽、恶心和呕吐、流感和流感样症状、术后痛、腹泻和稀便、咽喉痛、发热、关节痛。使用替比夫定治疗的患者中有无并发症的肌痛 (uncomplicated myagia)发生的报告，且发生CK升高更为频繁。建议患者在出现无法解释的肌无力、触痛或疼痛时及时报告。老年患者使用时应监测肾功能，并且按照肾功能进行剂量调整。尚未在16岁以下儿童中进行替比夫定的研究。 Telbivudine是一种HBV逆转录酶抑制剂，用于治疗乙型肝炎感染。

Target	Value
HBV RT ()

Telbivudine对HBV和其它肝炎DNA病毒显示出有效的，选择性的，特异性抗病毒活性。Telbivudine被细胞内胸苷激酶磷酸化为活性三磷酸盐形式，其在细胞内的半衰期为14小时。Telbivudine 5′-三磷酸盐通过与天然底物dTTP竞争，抑制HBV DNA聚合酶(逆转录酶)。Telbivudine显著增加MHV-3诱导的巨噬细胞中肿瘤坏死因子α和白介素2的产生。Telbivudine显著提高干扰素γ的血清水平。Telbivudine处理增强T细胞增殖和分泌细胞分子的能力，但不影响感染肝细胞的细胞毒性。Telbivudine处理抑制程序化死亡配体1在T细胞中的表达。 Telbivudine分别以0.5 (N236T) 和1.0 (A181V与A194T)倍数改变，依然具有活性。Telbivudine对lamivudine耐受的HBV菌株突变体L180M/M204V/I没有活性，但是对M204V单突变体在体外依然具有活性，这可能解释了菌株对telbivudine 和 lamivudine耐药性的差异。

L-胸苷的制备：将L-3',5'-二乙酰基胸苷（7.15 g，21.9 mmol）溶于甲醇（36 mL）中。在室温下，向该溶液中缓慢滴加8.4 wt%的氨/甲醇溶液。将反应混合物在60°C下搅拌反应3天。反应完成后，通过减压浓缩除去溶剂。向残留物中加入乙醇（21 mL），并在室温下继续搅拌1.5小时。通过过滤收集形成的晶体，用乙醇（3 mL）洗涤两次，最后在减压下干燥，得到1-((2S,4R,5S)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（4.95 g，产率93.4%）。

参考文献：

[1] Patent: EP1348712, 2003, A1. Location in patent: Page/Page column 19

[2] Patent: CN106831916, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0049; 0050

[3] Patent: US2009/18325, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 5-6