替比夫定可作为合并肾脏损伤乙肝患者的治疗药物

慢性乙型肝炎（CHB）患者发生肾脏损伤的风险较普通人群高[1]。核苷（酸）类似物中部分药物存在肾脏损伤的风险，其中以阿德福韦酯（ADV）最为突出。在“中华医学会肝病学分会2016 年全国肝病学术年会”上，与会的临床医生已经开始高度关注此方面问题的解决，会议投稿的多项研究探讨了CHB相关肾脏损伤的机制、评估和治疗。替比夫定是目前已知唯一可改善肾脏滤过功能的核苷（酸）类似物，基于大量循证医学证据，已被我国新版《慢性乙型肝炎防治指南（2015）》推荐作为合并肾脏损伤CHB患者的首选治疗药物之一[2]。

指南和共识推荐

我国新版《慢性乙型肝炎防治指南（2015）》对存在肾脏损伤风险的CHB患者推荐使用恩替卡韦（ETV）或替比夫定（LdT）治疗，已经存在肾脏疾病及其高危风险的CHB患者尽量避免应用ADV或替诺福韦酯（TDF）治疗[2]。为了更好地指导临床实践，中华医学会肝病学分会于2016年发表《伴有肾脏损伤及其高危风险的慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗专家共识》[3]，内容除了包括CHB患者肾脏损伤的流行病学、治疗前评估、肾脏损伤高危因素和治疗监测等之外，主要针对伴有肾脏损伤及其高危风险的各类患者给出了治疗建议。其中，对于存在潜在肾脏损伤高危风险的初治CHB患者，建议优先选择ETV或LdT抗病毒治疗；初治CHB合并基线肾脏损伤[估算肾小球滤过率（eGFR）＜90 mL/（min·1.73m2）]的患者，推荐选用ETV 或LdT抗病毒治疗；ADV或TDF经治CHB患者若出现eGFR＜90 mL/（min·1.73m2）或血磷、血钙进行性下降，可根据患者GFR调整抗病毒药物剂量，推荐换用LdT、ETV或联合LdT治疗。

替比夫定可改善肾脏滤过功能的临床证据

应用LdT治疗可显著改善CHB患者的肾脏滤过功能。GLOBE研究表明，应用LdT治疗2年时，基于MDRD计算公式，患者的eGFR平均值增加8.5%，对伴有肾脏损伤及其高危风险的亚组患者进行分析显示，基线时eGFR为60～89 mL/（min·1.73m2）、年龄超过50岁、肝纤维化/肝硬化（Ishak纤维化评分5-6）以及失代偿期肝硬化患者的eGFR分别增加17.2%、11.4%、7.2%和2.0%，延长治疗可使改善的肾功能得到维持[4]。我国一项研究表明，应用LdT治疗52周时，55例CHB患者的血清肌酐平均值较基线降低0.12 mg/dL，eGFR中位数较基线增加18.32 mL/（min·1.73m2），合并基线肾脏损伤[eGFR＜90 mL/（min·1.73m2）]患者中，92.31%（12/13）eGFR升高至＞90 mL/（min·1.73m2）[5]。我国另外一项研究纳入275例CHB患者，平均随访23个月，与应用其他核苷（酸）类似物（NA）治疗者相比，LdT治疗患者的eGFR水平显著升高[6]。我国台湾最近完成的一项研究表明，CHB肝硬化患者应用LdT或ETV治疗2年时，eGFR显著增加（P值分别为0.003和0.012），而应用TDF治疗患者的eGFR显著降低（P=0.001）[7]。

应用LdT与其他NA联合治疗，也可以使CHB患者的肾脏滤过功能得到改善。我国一项回顾性研究评估了不同NA联合治疗对CHB患者肾功能的影响，应用LAM +ADV组联合治疗2年，患者eGFR水平较基线有显著降低（P＜0.001）, ETV+ADV组患者也观察到相似的结果（P= 0.012）；而在LdT+ADV组联合治疗2年，基于CKD-EPI公式和MDRD公式，患者eGFR水平较基线分别升高0.91 mL/（min·1.73m2）和2.12 mL/（min·1.73m2）（P=0.46）， 与未接受NA治疗的患者水平相当[8]。韩国一项研究也表明，应用ADV+LdT联合治疗96周时，患者的eGFR较基线显著增加，基线时eGFR为50～90 mL/（min·1.73m2）患者的变化最为显著（P<0.001）[9]。因此，对于应用ADV治疗所致的eGFR降低，可以考虑加用LdT进行挽救治疗。

总之，应用LdT治疗，可改善CHB患者肾脏滤过功能，对于基线时已经存在肾脏损伤或者处于肾脏损伤高风险的CHB患者，可以选择应用LdT治疗，对于应用ADV等其他NA治疗过程中发生肾脏损伤的患者，也可以加用LdT联合治疗。

参考文献

1.Cai J，Fan X，Mou L，et al. Association of reduced renalfunction with hepatitis B virus infection and elevated alanineaminotransferase. Clin J Am SocNephrol，2012, 7 (10):1561-1566

2.中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中国肝脏病杂志（电子版）, 2015; 7(3): 1-18.

3.中华医学会肝病学分会. 伴有肾脏损伤及其高危风险的慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗专家共识. 实用肝脏病杂志 2016; 19: 1-7.

4.Gane EJ, Deray G, Liaw YF, et al. Telbivudine improves renal function in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2014; 146:138-146.e5.

5.李小溪，钟春秀，杨淑玲，等. 阿德福韦酯和替比夫定单药治疗慢性乙型肝炎对肾脏功能影响的比较. 南方医科大学学报 2012; 32: 826-829.

6.Qi X, Wang JY, Mao RC, et al. Impact of nucleos(t)ide analogues on the estimated glomerular filtration rate in patients with chronic hepatitis B: a prospective cohort study in China. J Viral Hepat 2015; 22: 46-54.

7.Tsai MC, Chen CH, Tseng PL, et al. Does Nucleos(t)ide Analogues Treatment Affect Renal Function in Chronic Hepatitis B Patients Who Have Already Decreased eGFR? A Longitudinal Study.PLoS One. 2016; 11: e0149761.

8.Qi X, Wang J, Chen L, et al. Impact of Nucleos(t)ide Analogue Combination Therapy on the Estimated Glomerular Filtration Rate in Patients With Chronic Hepatitis B. Medicine (Baltimore) 2015; 94: e646.

9.Lee M, Oh S, Lee HJ, et al. Telbivudine protects renal function in patients with chronic hepatitis B infection in conjunction with adefovir-based combination therapy. J Viral Hepat. 2014; 21: 873-881.