替比夫定的药物作用及临床应用

背景及概述^[1]

慢性乙型肝炎由肝炎病毒家族的双螺旋环状封闭DNA病毒引起，是世界上第9位最常见的死亡原因，世界范围内每年死于乙型肝炎的估计有100～200万人，而国每年因肝病死亡人数约30万人。乙型肝炎病毒(HBV)主要在肝细胞内通过RNA介导的逆转录进行复制。治疗的主要目的是抑制HBV复制，防止产生不可逆肝损伤。虽然目前核苷类药物能有效地抑制乙型肝炎病毒的复制，然而随着时间的延长耐药性变异的问题也日益突出。2006年10月25日，美国食品与药物管理局批准了替比夫定(telbivudine)用于治疗慢性乙型肝炎。由于替比夫定呈现强的选择性和特异性抗HBV复制活性，而对人DNA聚合酶无影响，因此替比夫定的出现为临床治疗慢性乙型肝炎提供了新的选择。

药物作用及临床应用^[2]

本品为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L对映体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙型肝炎病毒DNA多聚酶药物。在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物腺苷，通过与乙型肝炎病毒中自然底物胸腺嘧啶5′-腺苷竞争，抑制乙型肝炎病毒DNA多聚酶的活性；通过整合到乙型肝炎病毒DNA中，造成乙型肝炎病毒DNA链延长终止。同时抑制乙型肝炎病毒DNA链和第二链的合成。适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有转氨酶持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎者。

毒性研究^[2]

1）遗传毒性

在体内和体外试验中，替比夫定未显示出遗传毒性。替比夫定在哺乳动物细胞基因突变试验中未显示致染色体断裂，这些试验包括培养的人淋巴细胞和中国仓鼠卵巢细胞试验，而且替比夫定在小鼠体内微核研究的结果也为阴性。

2）生殖毒性

生殖毒性研究中，雌雄大鼠的全身暴露剂量约为人治疗剂量的14倍时未观察到有损害生育力的证据。在临床前研究中，替比夫定无致畸性，且显示其对胚胎和胎仔发育无不良作用。

3）致癌性

动物实验显示，替比夫定没有潜在的致癌性，在小鼠和大鼠经口给予替比夫定的长期致癌性研究中，暴露剂量最高达到人体剂量的14倍时，没有发现致癌性。

药物动力学^[2]

健康志愿者与慢性乙肝患者服用替比夫定的药物动力学相似。在服用1～4h(中值为2h)后，替比夫定血药浓度(Cmax)为(3.69±1.25)μg·mL-1，AUC0～∞为(26.1±7.2)μg·h·mL-1，低谷血药浓度为0.2～0.3μg·mL-1。600mg1次·d-1，连续给药5～7d后达到稳态浓度，药物半衰期为15h。单剂600mg服用时，食物[高脂肪(～55g)、高能量(～950kcal)食物]不影响替比夫定的药物动力学。体外试验表明替比夫定与人血浆蛋白结合率低(3.3%)，口服后，本品在血液中被血浆和血细胞分开，并迅速在周围组织中分布。替比夫定对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。替比夫定不是这些酶的作用底物。替比夫定通过被动扩散的方式以原药的形式通过肾脏排出，因为肾脏分泌是替比夫定清除的最主导途径，所以中重度肾功能不全或正进行血液透析者应相应调整剂量和服用方法。

通过对42名年龄在18～40岁的健康志愿者进行药物动力学研究发现，在单次口服200、400、600、800mg片剂后，受试者的达峰时间分别为2.50、2.00、2.00和2.50h，半衰期的平均值分别为(43.3±15.2)、(49.1±14.4)、(39.4±12.1)、(46.7±20.8)h，血药浓度平均值分别为(1753.2±389.0)、(2586.7±871.4)、(3703.6±1219.0)和(3454.6±953.9) ng·mL-1，曲线下面积的平均值分别为(12843.2±2925.6)、(22948.9±5721.0)、(26440.5±8938.1)和(28820.9±7912.9)ng·h-1·mL-1，血浆清除率(600mg)为(6545.6±1504.4)mL·h-1；多次给药后的稳态药物动力学研究结果显示，在600mg·d-1的给药剂量下，连续给药8d后，平均稳态药时曲线下面积为(26123.9±7196.3)ng·h-1·mL-1，平均血药浓度为(1088.5±299.8)ng·mL-1，血药达峰浓度和曲线下面积蓄积因子分别为(1.02±0.21)和(1.23±0.26)。

用法和注意事项^[2]

成人和≥16岁青少年，每日1次，每次600mg饭前或饭后口服。肾功能损伤且肌酐清除率≥50mL/min者按照以上剂量和用法服用。终末期肾病者服用本品应在血液透析完后进行。用药期间至少每6个月监测1次乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物。

不良反应^[2]

在临床研究中，替比夫定的耐受性良好，大部分不良事件为轻度或中度。常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、(胃肠)气胀、腹泻和消化不良。

注意事项^[2]

①本品禁止用于已证实对替比夫定及本品的其他任何成分过敏的。

②患者停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用替比夫定。因此，停止乙肝治疗的患者应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。

③对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的患者，使用替比夫定慢性治疗会导致肾毒性。这些患者应密切监测肾功能并适当调整剂量。

④本品通过肾小球滤过和肾小管被动扩散的方式经肾脏排泄，故与其它经肾小管分泌的药物发生相互作用的可能性很小。本品与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加本品或合用药物的血清浓度。

⑤单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。

⑥因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用替比夫定治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

制剂规格^[2]

素比伏片剂：600mg/片。

制备^[3]

一种替比夫定的制备方法：

1）：称取10g胸腺嘧啶，室温下加入50ml二甲基亚砜，加入15g六甲基二硅烷胺（HMDS），加热至60～70℃反应28小时，降至0-5℃后保存于反应容器中待用。

2）：称取24g(2S，3R)-5-氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基)4-甲基苯甲酸酯，均分为四份，即每份6g。将称好的物料每隔10分钟加入一份，加毕保温20-25℃反应12小时。计时结束缓慢加入200g饱和NaHCO3溶液，搅拌至溶液呈乳白色混悬状后过滤。滤液70℃减压浓缩即得含大量化合物B的黏稠混合物。

3）：取120ml甲醇加入上步浓缩容器中，取1.6g乙醇钠加入，搅拌升温至50-60℃反应18小时，加入40g阳离子交换树脂，保温搅拌30分钟。降温至60℃过滤，滤液55℃浓缩至有固体析出即停止浓缩，降温析晶。保温-20～-15℃析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定粗品10.12g，收率：82.3%，纯度为98.76%。

4）：取1重量份替比夫定粗品，加入30ml乙酸乙酯，升温至回流搅拌2小时。降温析晶，-20～-15℃保温析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定9.42g，精制收率：93.0%，总收率：76.4%，纯度为99.73%。

主要参考资料

[1] 治疗慢性乙肝新药———素比伏(替比夫定片)

[2] 常用新药精汇手册

[3] CN201510548103.6一种替比夫定的制备方法