琥珀酸曲格列汀

琥珀酸曲格列汀（Trelagliptin Succinate），由日本武田研发于2015年3月上市，商品名为Zafatek，用于治疗Ⅱ型糖尿病。曲格列汀通过选择性、持续性抑制DPP-4，从而控制血糖水平，是一种超长效二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂。曲格列汀为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，而市场上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次，Zafatek的用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择，有望大幅改善患者的便利性和依从性。

2015年3月26日，日本制药巨头武田（Takeda）宣布，糖尿病新药Zafatek（trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸盐）获日本卫生劳动福利部（MHLW）批准，用于2型糖尿病的治疗。此次批准，标志着Zafatek成为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，同时也代表着武田在糖尿病市场投下的一枚重磅炸弹。 琥珀酸曲格列汀为白色至类白色结晶或结晶性粉末，在水或二甲基亚砜中易溶，略溶于甲醇，在乙醇（99.5）、四氢呋喃或二乙胺中微溶，在乙腈或 2-丙醇中极微溶解。 Trelagliptin（曲格列汀）是一种每周一次的二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。
Trelagliptin NDA的提交，是基于在日本2型糖尿病患者中开展的数个III期临床试验的疗效和安全性数据。trelagliptin的疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性。trelagliptin每周给药1次便可有效控制血糖水平，有望改善患者的用药依从性。 1. 作用机制
本品经口摄入刺激后，通过抑制肠道中分泌的可使胰高血糖素样肽-1（GLP-1）失活的二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性，GLP-1的血中浓度上升，从而促进胰腺分泌糖依赖性胰岛素。
2. 药理作用
（1）对DPP-4的抑制作用
1) 体外选择性抑制血浆中DPP-4活性（IC50值：4.2nmol/L）。此外，为了对比曲格列汀与阿格列汀的DPP-4活性抑制，在体外相同条件下比较了两者的IC50值（nmol/L），分别为1.3及5.3。
2) 以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了双盲安慰剂对照平行组间对比试验，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用12周。最后一次给药7日后的DPP-4活性抑制率平均值在曲格列汀100mg组为77.4%。
（2）增加活性GLP-1浓度
以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了双盲安慰剂对照平行组间对比试验，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用12周。给药12周后糖耐量试验中活性型GLP-1浓度相对安慰剂组有显著的增加。
（3）糖耐量改善作用
禁食一晚的肥胖2型糖尿病Wister大鼠及非肥胖2型糖尿病N-STZ-1.5大鼠单次口服曲格列汀，给药1小时后口服葡萄糖进行糖耐量试验，观察到糖耐量改善作用。 用取自Caco-2细胞的DPP-4为材料，测得曲格列汀的IC50为5.4nmol/L；又以人、狗、鼠的血浆DPP-4为材料，测得曲格列汀的IC50分别为4.2nmol/L，6.2nmol/L和9.7nmol/L。曲格列汀对人类DPP-4重组蛋白的抑制能力优于阿格列汀和西格列汀，其IC50值分别为1.3nmol/L，5.3nmol/L和16.0nmol/L。在酶的特异性实验中，曲格列汀对DPP-2、DPP-8、DPP-9、脯氨酰内肽酶和成纤维细胞活化蛋白α的抑制能力均极低，特异性大于10000倍。进一步研究还发现，曲格列汀对DPP-4为竞争性抑制，且具有慢结合模式的特点。

琥珀酸曲格列汀是由日本Takeda(武田制药株式会社)开发的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，能够选择性、持续性抑制DPP-Ⅳ，控制血糖水平。临床试验表明，该药有着很好的安全性和有效性，每周给药1次便可有效控制血糖水平，改善患者的用药依从性。2015年5月，该药获日本PMDA批准上市，用于糖尿病的治疗。

用于Ⅱ型糖尿病的治疗。