6-氟吲哚

6-氟吲哚是吲哚系列产品中的一个重要品种，它是一种抗精神病药物的中间体，现有的合成方法有多种，有的方法采用的原料来源较难、成本较高，有的方法采用的原料毒性大，有的方法使用的溶剂气味浓，容易挥发，不利于环保，因此上述方法都仅仅处在实验室阶段，无法用于大规模的工业化生产。6-氟吲哚可广泛应用于医药化工领域，如制备6-氟吲哚-3-乙腈。 6-氟吲哚可广泛应用于医药化工领域，如制备6-氟吲哚-3-乙腈。6-氟吲哚-3-乙腈是常用的医药中间体。制备方法第一步合成6-氟芦竹碱：将原料6-氟吲哚、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛按摩尔比1∶1~1.5∶1~2配料，混合均匀后加入有机溶剂中，反应过程中不断搅拌，加热回流制6-氟芦竹碱以备用；第二步合成6-氟吲哚-3-乙腈：采用原料第一步制得的6-氟芦竹碱和氰化钠按摩尔比1∶1~2配料，原料混合入有机溶剂中，回流反应后蒸发出溶剂，萃取有机层中得6-氟吲哚-3-乙腈。合成路线简短，只需二步即可完成，原料易得，吲哚3位取代准确，控制方便且成本低，反应收率高，制得高纯度药物中间体产品，适用于工业化生产。

以化合物（CAS: 1065183-63-2）为原料合成6-氟吲哚的一般步骤如下： 中间体110：6-氟-1H-吲哚的合成。在1L高压反应釜中，将(4-氟-2-硝基苯基)乙醛缩氨基脲（27.0 g，0.110 mol）悬浮于THF（750 mL）中，搅拌。向此悬浮液中加入Rh/C（5 wt%）在甲苯中的浆液及Fe(OAc)2（2.9 g，0.017 mol），其中Rh的量为3.5 g，0.002 mol。向反应釜中充入H2至50 atm，室温下搅拌反应2天。反应完成后，将混合物通过硅藻土垫过滤，并用MeOH（150 mL）洗涤。滤液经浓缩得到黑色油状物，将其在DCM（500 mL）和水（300 mL）之间分配。分离有机层，水相用DCM（2×200 mL）萃取。合并有机相，用盐水（200 mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。将残余物溶解于DCM（100 mL）中，通过快速硅胶柱脱色。过滤后，减压浓缩滤液，得到12.9 g（收率87%）的6-氟吲哚。 1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ: 11.11（1H, s）, 7.49（1H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz）, 7.30（1H, t, J = 2.4 Hz）, 7.13（1H, dd, J = 10.3, 2.4 Hz）, 6.81（1H, ddd, J = 11.0, 7.6, 2.4 Hz）, 6.40-6.38（1H, m）。

参考文献：

[1] Patent: WO2008/118724, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 126