6-氟吲哚的应用和制备

背景及概述^[1][2]

吲哚系列产品具有各种重要的生物活性，因此对吲哚系列产品的研发，一直受到医药界的高度重视，特别是近年来，国内外的期刊及专利文献经常有报道有关吲哚系列产品及其制备方法，6-氟吲哚是吲哚系列产品中的一个重要品种，它是一种抗精神病药物的中间体，现有的合成方法有多种，有的方法采用的原料来源较难、成本较高，有的方法采用的原料毒性大，有的方法使用的溶剂气味浓，容易挥发，不利于环保，因此上述方法都仅仅处在实验室阶段，无法用于大规模的工业化生产。

应用^[1][2]

6-氟吲哚可广泛应用于医药化工领域，如制备6-氟吲哚-3-乙腈。6-氟吲哚-3-乙腈是常用的医药中间体。制备方法步合成6-氟芦竹碱：将原料6-氟吲哚、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛按摩尔比1∶1~1.5∶1~2配料，混合均匀后加入有机溶剂中，反应过程中不断搅拌，加热回流制6-氟芦竹碱以备用；第二步合成6-氟吲哚-3-乙腈：采用原料步制得的6-氟芦竹碱和氰化钠按摩尔比1∶1~2配料，原料混合入有机溶剂中，回流反应后蒸发出溶剂，萃取有机层中得6-氟吲哚-3-乙腈。合成路线简短，只需二步即可完成，原料易得，吲哚3位取代准确，控制方便且成本低，反应收率高，制得高纯度药物中间体产品，适用于工业化生产。

制备^[1][2]

一种工业化生产6-氟吲哚的方法，该方法包括以下步骤：

1)、缩合反应：在氮气或惰性气体保护下，以酰胺类极性溶剂为溶剂，加入原料4-氟-2硝基甲苯与二甲基甲酰胺缩二醇，在温度90℃～180℃的条件下进行缩合反应，反应时间10～40小时，缩合反应后得到化合物(I)；所述的酰胺类极性溶剂为甲酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或多种，其中所述的酰胺类极性溶剂与 4-氟-2硝基甲苯的重量比为1～5∶1。选用酰胺类极性溶剂是因为有对反应有利的溶剂效应。由于二甲基甲酰胺价格较低，溶解性能较好，所以特别优选二甲基甲酰胺(DMF)。其中酰胺类极性溶剂的用量不能太多，也不能太少，如果太多后处理比较困难，导致成本增加，产品收率降低；太少原料不能完全溶解；所以本发明通过多次试验将酰胺类极性溶剂与4-氟-2硝基甲苯的重量比设为1～5∶1。缩合反应的优化温度为100℃～150℃，优化反应时间为15～30小时。反应温度过高，缩合产物容易被氧化，温度太低，反应速度太慢，时间太短，反应不完全，时间太长，增加成本。

2)、还原环合反应：以低级醇作为溶剂，加入上述制得的化合物(I)和水合肼，在温度30℃～70℃的条件下，加入催化剂进行还原环合反应，反应时间3～10小时，还原环合反应后得到6-氟吲哚粗品(II)；还原环合反应的温度为40℃～60℃，反应时间为4～8小时。反应温度太高，因还原环合反应剧烈而无法控制，温度太低不反应，反应时间太长，能没有效果，反应时间太短不可能。因为反应剧烈无法快速加料。所述的催化剂为雷尼镍、钯炭或氧化铂中的一种，所述的催化剂与4-氟-2硝基甲苯的重量比为0.02～0.15∶1。催化剂的活性表面能提高反应物的活性。所述的催化剂为雷尼镍，所述的雷尼镍活性为W-2型。雷尼镍价格比较便宜，成本低，W-2活性对本发明的反应物已经足够的活性，如果雷尼镍活性太高，使用过程比较危险。

3)、后处理：将上述制得的6-氟吲哚粗品通过水析、过滤、醇水混合溶剂清洗，干燥，精馏后得到6-氟吲哚成品，其中4-氟-2硝基甲苯与二甲基甲酰胺缩二醇的摩尔比为1∶1～4，4-氟-2硝基甲苯与水合肼的摩尔比为：1∶2～8；所述的醇水的重量比为1∶3～4，所述的精馏为真空精馏，所用的真空精馏塔为波纹填料塔，真空精馏时真空度不低于50Pa。

主要参考资料

[1] CN200810060168.6 一种工业化生产6-氟吲哚的方法

[2] CN200910011104.16-氟吲哚-3-乙腈的合成方法