盐酸苯达莫司汀

盐酸苯达莫司汀最早于19世纪60年代初期由Ozegowski以及其同事在德国耶拿的微生物实验协会研制成功的，最初的目的是使一种烷基化氮芥(一种非功效烷化剂)连接1个嘌呤以及氨基酸。新合成的化合物与苯丁酸氮芥相比主要的长处是它的水溶性。随即被广泛应用，但直到冷战结束，该药才在欧洲进行了多项单药或联合其他药物治疗多种血液系统恶性肿瘤或非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、CLL以及乳腺癌等实体瘤的临床研究，疗效非常可观，明显降低再次发作率与灭亡率,并且不良反应小,安全性好。到目前为止，盐酸苯达莫司汀单药或联合治疗方案已被欧美临床指南指定为多种血液系统恶性肿瘤的一线或二线治疗选择。
从1971年到1992年苯达莫司汀由耶拿制药公司以Cytostasan的商品名称销售。从1993年后,这种细胞生长抑制剂被Ribosepharm公司以Ribomustine的商品名称上市销售。
2003年，德国Ribosepharm公司生产的盐酸苯达莫司汀在德国上市，商品名为“Ribomustin”。
2008年，美国塞法隆(Cephalon)公司生产的注射剂盐酸苯达莫司汀（Bendamustine Hydrochloride）在美国上市，商品名为Treanda，用于治疗使用利妥昔单抗无效的复发难治性B细胞非何杰金氏淋巴瘤。 2008年3月，美国食品药物管理局(简称FDA)首先批准盐酸苯达莫司汀用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。同年10月，FDA又批准了该药的第2个适应症，即在利妥昔单抗(rituximab，美罗华)或含利妥昔单抗方案治疗过程中，或者治疗6个月内，病情仍然进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。 苯达莫司汀冻干粉针呈白色至灰白色，规格为100mg/支。该药储存温度不应超过30℃，避光保存，使用前临时配制。
配制流程：该药每100mg须先溶于20ml无菌注射用水，充分振摇直到完全溶解成澄清、无色或淡黄色溶液，溶解时间一般不超过5分钟，溶解后浓度为5mg/ml。在溶解后30分钟之内，根据需要抽取适量苯达莫司汀水溶液，转移至500ml氯化钠注射液（0.9%）或葡萄糖氯化钠注射液（2.5%/0.45%）中，并确保苯达莫司汀在注射液中的最终浓度在0.2～0.6mg/ml之间。配制好的注射液可在2～8℃冷藏保存24小时，或在室温及自然光下保存3小时。
治疗慢性淋巴细胞性白血病时，以28天为一个治疗周期，一般需要6个治疗周期。在每个治疗周期的第一天和第二天给药，推荐剂量为100mg/m2。该药经静脉滴注给药，每次给药时间不应少于30分钟。
治疗惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤时，以21天为一个治疗周期，一般需要8个治疗周期。在每个治疗周期的第一天和第二天给药，推荐剂量为120mg/m2。每次给药时间不应少于60分钟。 盐酸苯达莫司汀的确切作用机制尚不十分清楚，但已知该药是携带一个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物，兼具烷化剂和嘌呤类似物（抗代谢药）的双重作用机制。盐酸苯达莫司汀能通过几种不同途径导致细胞死亡，而且对静止期和分裂期细胞均有效。 盐酸苯达莫司汀血浆蛋白结合率为94%～96%，数据显示该药一般不会与其他高蛋白结合药物相互置换。盐酸苯达莫司汀平均稳态分布容积约为25L，其全血/血浆浓度比为0.84～0.86。盐酸苯达莫司汀主要通过水解反应进行代谢，同时形成细胞毒性较低的代谢产物。该药经CYP1A2代谢途径可产生M3和M4两种活性代谢产物，但两者血浆浓度只分别相当于母体化合物的1/10和1/100，因此，可以推测苯达莫司汀的细胞毒性作用主要来自于其本身，而非其代谢物。 对盐酸苯达莫司汀及甘露醇过敏者禁用。 与CYP1A2抑制剂（如氟伏沙明，环丙沙星等）合用时，有可能会升高苯达莫司汀血浓度，并使其代谢物M3和M4浓度降低；
与CYP1A2诱导剂（如奥美拉唑，抽烟等）合用时，有可能会降低苯达莫司汀血浓度，并使其代谢物M3和M4浓度升高。 常见不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、疲乏、虚弱、皮疹、搔痒、一些感染症状和体征（如持续咽喉疼痛、发热和寒战）、容易碰伤/出血以及口腔溃疡等；严重不良反应可能还有骨髓抑制、肿瘤溶解综合征等。
可能引起轻微或严重过敏反应，患者在给药过程中或给药后初期可能出现皮疹、面部肿胀、呼吸困难等过敏症状。
可能对胎儿造成影响，因此，女性治疗过程中及治疗后3个月内，应采取适当避孕措施及停止哺乳。

实施例9 4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]丁酸（9，盐酸苯达莫司汀水合物）的合成 1. 将250g（0.7154mol）5-(双(2-羟乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯（化合物7）溶于2000ml二氯甲烷中，冷却至-1℃。在30分钟内缓慢滴加212g（1.78mol）亚硫酰氯，控制反应温度不超过-1℃。滴加完毕后，继续在-1℃下搅拌反应混合物30分钟，然后逐渐升温至室温并搅拌16小时。 2. 通过真空蒸馏除去溶剂和过量的亚硫酰氯，得到化合物8的盐酸盐。向残余物中加入2.6kg 37%盐酸和1.4L水，加热至75℃并保持30-40分钟进行酯的水解反应。随后加入25g活性炭，在75℃下搅拌10分钟，过滤并真空浓缩滤液。 3. 将浓缩后的残余物溶于1000ml水中，加热至55℃后冷却至50℃，然后进一步冷却至-2℃并保持30分钟以促进结晶。过滤收集粗产物（9），依次用250g水和200g丙酮洗涤，于35℃真空干燥2小时，得到245g（0.5936mol，83%收率）粗产物，水含量为4.5%。 4. 将245g粗产物（9）溶于330g 37%盐酸中，加入1.28kg水（约35℃）和650g丙酮（约35℃），搅拌10分钟。加入0.5g盐酸苯达莫司汀水合物作为晶种，将混合物在2小时内冷却至-20℃，并在此温度下保持90分钟。过滤沉淀，先用120g水和90g丙酮的混合液洗涤，再用275g丙酮洗涤。 5. 将纯化的苯达莫司汀盐酸盐水合物于35℃真空干燥约2小时，得到225g（0.545mol，76.2%收率）纯品（含量>99.8%）。通过于50℃真空干燥可调节水含量至约1%（单一水合物理论水含量为4.4%）。

参考文献：

[1] Patent: US2014/31560, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0113; 0114; 0115; 0116; 0117; 0118

[2] Patent: WO2012/106117, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 11

[3] Patent: CN105693620, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0135; 0136; 0137; 0138; 0139; 0140; 0141

[4] Patent: WO2010/144675, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 20

[5] Patent: WO2012/176214, 2012, A2. Location in patent: Page/Page column 5-6