盐酸苯达莫司汀的合成

背景及概述

盐酸苯达莫司汀是由Merckle公司开发的烷化抗肿瘤药物，于2003年10月在德国上市，商品名为Ribomustin。Salmedix公司得到授权在美国和加拿大开发，商品名为Treanda(SDX-105)，目前正处于Ⅲ期临床。临床用于乳腺癌、慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤(Ⅱ～Ⅳ期)、霍奇金病、浆细胞瘤的单独治疗或联合用药。临床应用表明，其单独治疗或联合用药治疗乳腺癌，疗效确切，能明显降低复发率与死亡率，且不良反应小，安全性好。

制备

综合文献[1]报道，我们以2，4-二硝基氯苯为原料，经取代、还原、酰化、环合、还原、取代、水解、成盐等9步反应合成目标化合物。此路线原料易得，反应条件温和，成本较低，易于规模化生产。合成路线见图1。

图1 苯达莫司汀的合成路线

实验操作：

N-甲基-2，4.二硝基苯氨(2)

将30％的甲胺乙醇(150 mL)溶液置于反应瓶中，于35℃以下，分批加入2，4-二硝基氯苯(30 g，0.15mol)，体系剧烈放热，加毕，搅拌1.5 h，板检反应完全(展开剂为乙酸乙酯-环乙烷=1：1)，大量黄色固体出现，降至室温，抽滤，得黄色固体2，称重28g。收率96％，mp：177.5～179℃(文献：收率89％，mp：178～180℃)。

2-氨基4-硝基-N-甲基苯氨(3)

将化合物2(11.82 g，0.06mol)溶于甲醇(500mL)中，将体系缓慢加热至50℃，有少量固体不溶，为黄色悬浊液体。后将九水合硫化钠(38.4 g，0.16mol)和碳酸氢钠(13.44 g，0.16mol)溶于水(150mL)中，将此溶液缓慢滴加至反应体系中，滴加时间约1.5 h。滴加完毕后，缓慢升温使回流0.5 h，板检反应完全(展开剂为乙酸乙酯)。将反应液倒入水(1800mL)中，放置过夜，次日瓶底有大量红褐色晶体析出，抽滤，50℃下真空干燥3 h，得红褐色固体3，称重8.8 g。收率：88％，mp：177～178℃(文献：收率87％，mp：176～179℃)。

5-(2-甲氨基-5-硝基苯基)氨基-5-氧代戊酸(4)

将化合物3(1.67 g，0.01mol)加入到三氯甲烷(50 mL)中，在保持20℃的情况下完全溶解，搅拌分批加入己二酸酐(1.45 g，0.01mol)，滴毕，加热回流0.5 h后即有黄色固体析出，反应2 h，板检反应完全(展开剂为乙醇)。冷却，抽滤，得黄色结晶4，称重2.7g。收率：96％，mp：170.5-171.5℃(文献：收率78％，mp：170.5～171.5℃)。

1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H·苯并咪唑(5)

将化合物4(2.81 g，0.01mol)溶于乙醇(15 mL)中，将浓硫酸(0.8 mL)滴加入混合液中，完全溶解，搅拌下加热回流3 h，缓慢冷却到35～40℃(不可过冷，否则固体提前析出，对以后的操作造成不便)，将上述反应液倒入K2CO3，水溶液中(1.7 g K2CO3／20mLH2O)，得到2.9 g黄色结晶5。收率：99％，mp：109-110℃(文献：收率68％，mp：109～110℃)。

1-甲基-2-(4'-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑(6)

化合物5(2.91 g，0.01 mol)溶于甲醇(100 mL)中，加入催化剂兰尼镍0.03 g，常温下进行催化氢化6 h，滤掉催化剂进行减压浓缩，得白色固体，加入乙酸乙酯回流5 rain，过滤，弃去滤渣。将乙酸乙酯溶液浓缩至少量白色固体析出，冰箱中放置过夜。次日，抽滤，得到无色结晶6，称重1.87 g。收率：72％，mp：131.～132℃(文献：收率97.3％，mp：130.5～132℃)。MS—ESI(m／z)：262.4[M+H]+。

1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-羟基乙基)]-1H-苯并咪唑(7)

化合物6(2.61 g，0.01mol)，溶于15 mL水中，加入少量的醋酸钠中和，再加5 mL乙酸进行酸化，将体系降温至5℃，保持此温度，滴加环氧乙烷(2.5mL，0.05 mol)滴毕，5℃放置5 h，20℃放置过夜。用4.55％的K2CO3，水溶液进行中和，用氯仿提取，饱和氯化钠溶液洗1遍，无水硫酸钠干燥。浓缩得浅棕色胶状物7，称重3.3 g。

一水合甲基-2-(4’-丁酸基)-5-N，N-二(2'-氯乙基)]-1H-苯并咪唑盐酸盐(1)

将上述油状物溶于氯仿(30 mL)中，0～5℃滴加二氯亚砜(10 mL)，保持0～5℃搅拌1 h。室温反应1 h，浓缩。加入30 mL浓盐酸，90～95℃加热3h。过滤，滤液浓缩，得油状物，将此油状物倒入10mL水中，得到浅棕色结晶2.6 g。粗品用水(10 mL)重结晶，析出无色结晶1，称重2.4 g。收率：58％，mp：150—151℃(文献旧o：收率85％，mp：148～151℃)。MS.ESI(m／z)：358.3[M+H]+。1HNMR和IR与文献旧。报道吻合。

结论

从起始原料到合成最终产物共需9步反应，目标化合物的质谱、核磁共振氢谱、红外光谱均与文献报道相吻合，总收率33.5％。我们对以下几方面进行了深入的研究：

①在化合物2至化合物3的还原过程中，反应结束后加水量很大，我们对水的体积进行了研究，发现减少水的用量会影响产率，但再加大对产率贡献也不大。

②在化合物5至化合物6的还原过程中，我们发现用铁粉和盐酸还原不如兰尼镍完全，且产率较低。

③在化合物6至7的过程中，用碳酸钾中和很重要，必须确保pH=7～7.3，低于7收率很低，高于7.3则影响纯度，从而导致最终产物无法纯化。

④在制备化合物8的时候，我们通过增加氯化亚砜的量(是文献的3.5倍)来缩短反应时间(从文献的24 h变为1 h)，从而有效地防止不良反应的发生，有利于目标产物的纯化。本路线操作简单，成本较低，适合工业化生产。

参考文献

[1]EICHERT J，SOHR R，BAUMANN F．Synthesis and character-ization of some new phase II metabolites of the alkylator benda-mustine and their identification in human bile，urine，and plasma from patients with ch01angiocarcinoma[J]．Drug Metab  2005，33(7)：984-992．