卡博特韦

卡博格韦是一种有效的HIV整合酶抑制剂，卡博格韦（Cabotegravir）可阻止HIV病毒感染人体细胞，而利匹韦林（Rilpivirine）则可阻止病毒复制自身。

卡博特韦被批准用于治疗病毒学上稳定的成年HIV-1 感染者，以替代现有的抗逆转录病毒治疗。

卡博特韦(Cabotegravir)是一种用于治疗HIV-1感染的抗病毒药物，它是一种强效的HIV整合酶抑制剂。它通过干扰病毒DNA与宿主细胞DNA的整合过程，从而抑制HIV病毒的复制。

Cabotegravir (GSK744, GSK1265744)是一种长效HIV integrase抑制剂，作用于广泛的HIV亚型，抑制了HIV-1 integrase 催化的链转移反应的IC50为3 nM。Phase 2。

1.一锅法四步合成：首先，4-甲氧基乙酰乙酸甲酯（9）与DMF-DMA在室温下进行缩合反应，生成未纯化的乙烯酰胺中间体（9a）。2.反应混合物浓缩：将反应混合物浓缩以去除过量的试剂，随后在MeOH中加入二甲氧基乙醛（10），生成中间体（9b）。3.环化反应：将粗产物与二甲基草酸盐（11）和甲醇锂（LiOMe）在热的MeOH中处理，激发环化反应，得到吡啶酮中间体（9c）。4.选择性水解：使用低温下的氢氧化锂（LiOH）处理9c，选择性水解C-5甲基酯，得到大约10:1的C-5和C-2水解产物比例。这里LiOH是优选试剂，因为使用氢氧化钠（NaOH）和氢氧化钾（KOH）会导致不希望的C-2酯水解产物增加。5.产物沉淀：通过酸淬法处理粗反应混合物，并从热的乙酸乙酯（EtOAc）中沉淀产物，得到化合物12，四步反应的总收率为61%。6.水解反应：首先，pyridinone 12在热的乙腈中与甲磺酸（MeSO3H）和乙酸反应，导致二甲醚水解，生成所需的醛中间体。7.手性构建：随后，缓慢加入(S)-丙氨酸醇（alaninol，13），在原始反应混合物中与瞬态醛中间体缩合，与邻近的C-2酯反应，生成cabotegravir的母核三环结构，两步反应的总产率为74%。8.选择性解释：整个过程以34:1的对映体比例（dr）生成14，倾向于所需的反式产物。9.对映体纯度提高：通过后期的结晶，可以进一步增加14的对映体纯度。10.形成酰胺键：从14开始，通过CDI介导的羧酸在80°C下的活化，然后与氟苯甲基胺（15）反应，形成酰胺16，产率为95%。11.去甲基化：测试了多种条件以去除16的烯醇醚的甲基，发现在回流的含水四氢呋喃（THF）中使用溴化锂的条件最优，以93%的产率生成cabotegravir的游离酸。12.盐的形成：虽然游离酸形式是肌肉注射所需的，但cabotegravir的钠盐形式（II），用于制备药物的口服形式，可以通过用NaOH/EtOH处理游离酸形式以高产率（94%）生成。

Target	Value
HIV integrase ()

GSK1265744抑制HIV复制，对HIV-1 Ba-L 和 NL432的EC50分别为0.22 nM和0.34-1.3 nM。GSK1265744在增殖的IM-9，U-937，MT-4，和Molt-4细胞系中产生细胞毒性，CC50分别为6.4，5.0，9.2，和13 μM。

GSK1265744 (50 mg/kg)防止三个高剂量SHIV感染恒河猴。