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解读RNA(核糖核酸)干扰机制

发布日期:2019/9/12 11:57:57

瑞典卡罗林斯卡医学院宣布,将2006年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家安德鲁·法尔和克雷格·梅洛,以表彰他们发现了核糖核酸干扰机制。

同往年一样,2006年的获奖者揭晓仪式在位于“诺贝尔路1号”的卡罗林斯卡医学院“诺贝尔论坛楼”内举行。不少人早早赶来目睹这一激动人心的时刻,人群中有好些是东方面孔的亚洲留学生。

诺贝尔奖评审委员会发布的公报说,法尔和梅洛获奖是因为他们“发现了控制遗传信息流动的基本机制”,这一机制为控制基因信息提供了基础性的依据。公报指出,核糖核酸干扰已被广泛用作研究基因功能的一种手段,并有望在未来帮助科学家开发出治疗疾病的新疗法。

法尔生于1959年,现在是美国斯坦福大学遗传学和病理学教授。1960年出生的梅洛目前在美国马萨诸塞大学医学院任教。1998年,两位教授和其他科学家在《自然》杂志上共同发表论文宣布,他们发现了核糖核酸具有可以干扰基因的机制。

核糖核酸干扰机制的发现使得科学家可以对侵入细胞的病毒核糖核酸进行控制。诺贝尔奖评审委员会指出,核糖核酸干扰机制将来有望应用于临床医学和农业等众多领域,用来开发针对病毒感染、心血管疾病和癌症等的新疗法。近来有动物研究结果显示,可利用核糖核酸干扰机制使高血脂基因“沉默”。

2006年的获奖者年龄偏低,他们从科学发现到获奖还不足10年的时间,这在诺贝尔奖历史上还属罕见。诺贝尔生理学或医学奖评委在现场解析2006年的获奖成果时说:这是诺贝尔奖首次不发给一个拥有答案的研究,相反,核糖核酸干扰机制为我们提出的是更多需要解答的问题,为基因技术研究提供了令人兴奋的可能性。

两位获奖者在美国的家中接到诺贝尔奖评审委员会的电话通知时,其中一位教授由于惊愕不已,两次把电话挂掉。诺贝尔奖评委会第三次拨通电话后才得以完整地转达了这个好消息。

“幕后使者”左右基因沉默

有人这样比喻:DNA是电影胶卷,核糖核酸是放映机,蛋白质是在银幕上播放的电影。那么,放映的过程就是“基因表达”。

“安德鲁·法尔和克雷格·梅洛的重大发现,为人类对生命的研究开辟了一个非常广阔的领域。有些科学家认为,他们的这一研究成果好像宇宙学中的暗能量,是生物研究的一个全新世界。他们获得诺贝尔奖是名副其实的。”中国科学院生物物理研究所蛋白质工程实验室主任、国际人类基因组组织委员陈润生研究员评价说。

转基因植物和转基因动物中往往会遇到这样的情况:外源基因存在于生物体内,并未丢失或损伤,但该基因不表达或表达量极低,这种现象称为基因沉默。

其实早在20世纪70年代,人们就认识到了核糖核酸会影响生物体的整个生命活动。但当时人们对于核糖核酸的理解,还仅限于生物体的基因是由DNA(脱氧核糖核酸)通过转录形成信使核糖核酸,随后翻译形成蛋白质才能起作用。

1990年,科学家为了加深矮牵牛花的紫色,将添加过量的合成色素的基因拷贝入细胞,结果事与愿违,不仅转入的基因未表达,而且自身的色素合成也减弱了,转基因的花出现了白色或全白色,当时他们把该现象称作共抑制。后来在对真菌、线虫、果蝇、老鼠等动物细胞的进一步研究中,这种现象也得到了确认。

1998年,科学家才真正认识到这种分子的力量。“核糖核酸干扰”现象是在线虫试验中观察到的,安德鲁·法尔和克雷格·梅洛将外源的双链核糖核酸加入到线虫的基因中,发现它能抑制特定基因表达相应的蛋白质,首次证明此过程属转录后的“基因沉默”,并证明了小核糖核酸分子是某些基因抑制现象的“幕后使者”。

全新基因被发现

生物体的这一机制被安德鲁·法尔和克雷格·梅洛揭示之后,科学家推论,这一机制本身应是为生物体内部服务的。果然,科学家随后发现,生物体体内本身也存在这种产生双链核糖核酸的基因,只不过一直没有被发现而已。

这种核糖核酸就叫做小核糖核酸基因,也是生物体遗传密码的一部分。这种核糖核酸基因实际上是内源性的。以前人们一致认为核糖核酸最后的产物是蛋白质,这种传统意义上的由DNA产生单链核糖核酸的基因现在通常的叫作编码基因;但小核糖核酸基因的发现让人们认识了另外一类基因,它们的最终产物是核糖核酸。小核糖核酸就是其中一种,小核糖核酸是双链的,较一般核糖核酸短得多,它能对细胞和基因的很多行为进行控制,可指导染色体中的物质形成正确的结构。这些最终产物是核糖核酸的基因叫作非编码基因。目前在高等生物体内发现的非编码基因数量越来越多。从核糖核酸干扰现象发现对核糖核酸调控的一套全新的机制,是这几年生物学中的重大革命。

虽然小核糖核酸的作用机制目前还未完全搞清,但在线虫、果蝇、植物细胞及动物卵细胞的研究中已证实,直接导入或转染入细胞的小核糖核酸通过特异性的几种酶的作用,可进一步形成核糖核酸诱导基因沉默的复合体。这些复合体能特异性地与靶向信使核糖核酸结合并进入再循环,进而形成不断放大的瀑布式放大效应,从而使核糖核酸干涉作用在短时间内即可迅速有效抑制有害基因蛋白质或多肽的合成。

核糖核酸干扰机制的发现引导人们发现了一种全新的基因。科学家们逐渐发现,非编码基因的数量是非常大的,在高等生物体内,科学家们认为非编码基因的数量可以和编码基因相比拟。这个发现使得我们人类对基因的研究,从只有一个蛋白质的世界,现在变成了核糖核酸和蛋白质两个功能元件组成的两种元件世界。这让我们人类对各种生物的了解变得更加丰富,更加多样,并且能更好的说明生命的复杂性和多样性。

科学家认为,成千上万非编码蛋白质的核糖核酸分子组成了巨大的分子网络,调节着细胞中的生命活动,这好比宇宙中的暗物质,将为基因组和生命科学研究提供重新审度细胞及其演化过程的新思路。

让致病基因“沉寂”

核糖核酸干扰又有什么用呢?有迹象表明,某些小核糖核酸分子能够通过引导基因打开或者关闭来决定某一个细胞的命运,这将会对引诱细胞形成某种特定类型的组织产生深远的影响。近年的研究发现,用这种方法,可以导致相应蛋白质无法合成,从而“关闭”特定基因,控制入侵细胞的病毒。这给人们看到了治疗艾滋病和癌症的新希望。

科学家利用核糖核酸干扰对目标基因进行特异性地表达沉默,通过观察其表达被抑制后细胞乃至生物体从形态到各项生理生化的变化来推导该基因的功能。2003年科学家发现,病毒中也存在这种基因,现在几乎所有的生物中都被证明存在这样的非编码基因。

目前,核糖核酸干扰现象的后续研究实际上是朝着两个方向发展的:一是基础研究方面,继续研究在生物体内存在的核糖核酸基因的功能、调控机制以及和蛋白质(编码基因)的关系;二是深入研究核糖核酸干扰现象,把核糖核酸干扰现象用到可能应用的情况,比如说医疗实践,例如用于抑制肿瘤的和其他疾病的基因。

这种技术还被用于基因治疗研究,很多医学研究也正在利用这种技术,希望直接从源头上抑制致病基因,以治疗癌症甚至艾滋病等重大疾病。正是由于核糖核酸干涉技术有望从“根”上治病疗疾,致使病基因静寂关闭,所以人们自然渴求尽快应用于临床。但目前此项新技术研究大都来源于离体细胞实验,在体动物实验则刚刚开始,真正应用于人类疾病的防治尚待时日,还需要科学家广泛深入和细致持久的研究。

诺贝尔生理和医学奖颁发给仅仅发表8年的成果,这项发现给世界带来的巨大影响和变革。虽然对于核糖核酸的研究现在还存在许多不成熟的地方,但随着人类对其认识程度的提高,这项技术终将会使人类受益。