替卡西林的制备

背景及概述^[1][2]

为解决青霉素存在的缺陷，利用从青霉素发酵液中得到的6-氨基青霉烷酸（6-Aminopenicillanicacid，6-APA）为原料发展了许多半合成青霉素，其中包括光谱长效青霉素类抗生素替卡西林钠（TicarcillinDisodium，化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[2-羧基-2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸）

替卡西林是英国Beecham公司所创制的半合成青霉素。迄今为止已有很多有关替卡西林及其改进后的合成方法专利，目前未见国内进行大规模生产该产品的方法报道。合成替卡西林首先需要合成出替卡西林单钠单水化合物，然后通过冻干法或溶媒法生产替卡西林，提供一种生产简单，产率高的替卡西林单水化合物的制备方法，是替卡西林合成的关键。

合成替卡西林水化合物的基本原理如下：

3-噻吩丙二酸酯与二氯亚砜反应，一方面要求该反应形成单酰氯，另一方面形成分子内保护，除去溶剂减少反应过程中形成的过氧化物，实现安全生产是该步骤的技术关键。加入6-氨基青霉烷酸(6-APA)的水溶液时，反应物始终保持pH成为缓冲状态，控制反应温度和调节加酸的速度，保证反应液中的替卡西林侧链上的酯变成酸，并且不脱羧。替卡西林是由替卡西林单水化合物经过冻干转化而成，其中所冻溶液的浓度和冻干曲线都是该步骤的关键。

理化性质^[1]

替卡西林为半合成的青霉素.最早在日本上市，是一种新结构的青霉素，对于严重革兰氏阴性菌感染特别有效。其常用制剂为注射用替卡西林钠/克拉维酸钾。它的抗菌谱与羧苄青霉素类似。但其对绿脓杆菌的抗菌活性是羧苄青霉素的2～4倍。对革兰氏阳性菌相对活性较低，而对于革兰氏阴性菌的活性要高。在临床上多用替卡西林钠与克拉维酸钾的复方制剂，两者配合既扩大了抗菌谱，又增强了抗菌活性。从而起到很好的抗菌作用。

由于该产品具具较高的吸湿性，结构上具有两个羧基，两个羧基均能成盐，但成盐的动力学速率不同，成盐过程容易产生单钠盐和二钠盐的混合物，为非药用形式，通常呈膏状，其内包裹了较多溶剂，导致最终产品溶媒残留过高、色级偏高、纯度低，并且其稳定性较差。目前，制备替卡西林二钠盐的方法主要有冻干法，喷雾干燥法以及Slurry法。

应用^[3]

制备替卡西林钠盐：

在0℃下，将含50g替卡西林酸的反应液用50mL×2醋酸丁酯萃取两次，合并醋酸丁酯萃取液，用50mL丙酮稀释，加2g活性碳，脱色30min后，过滤，向母液中加入异辛酸钠的丙酮溶液，加入晶种，10℃下搅拌养晶2.5h后，再慢慢加入100mL丙酮，加毕，减压过滤，80℃真空干燥，得到白色替卡西林二钠盐。

制备^[2]

在反应罐中加入360kg异丙醚和56kg 3-噻吩丙二酸二乙酯将其加热到50℃，再向其中加入230g三乙胺及43.2kg二氯亚砜，降至室温反应1小时，随后降温到10℃，在20℃下减压蒸出170kg溶液，降温到0℃，继续浓缩，将所得的反应液压入高位罐0℃保存备用。

在反应罐中加入335kg蒸馏水，降温到10℃，加入59.5kg 6-氨基青霉烷酸并在10℃下加入12kg氢氧化钠使6-氨基青霉烷酸溶解，调节pH在7.4～7.8范围内。加入100kg碳酸氢钠和100kg丙酮，降温到-5℃，加入上步反应物，在加入过程中，pH控制在6.8～7.2之间。加完后0℃反应1小时。用15％的稀盐酸调pH为5.0。分相，水相加4.5kg活性炭和8kg珍珠盐于5℃下脱色30分钟，过滤，用50kg水洗涤滤饼，合并滤液到反应罐，加入122kg 15％的稀盐酸和500kg甲基异丁基酮，分相，保留有机相，控制有机相水份不超过6％。

25℃，在有机相中加入210kg 1mol/L的异辛酸钠/丙酮溶液，调节pH值于3.5～3.8之间，加入晶种，养晶1小时。过滤，用200kg丙酮洗涤滤饼两次，30℃真空干燥洗涤后的滤饼4小时，得替卡西林单钠94kg。在溶解罐中将替卡西林单钠溶成30％的溶液，加入盐酸，然后加入5kg活性炭脱色，无菌过滤，然后压滤至无菌室入冻干机冻干即得无菌替卡西林。

主要参考资料

[1] 朱思原, 张曼, & 沈京玲. (2013). 磺苄西林、舒他西林、美洛西林、替卡西林的太赫兹指纹谱. 红外与激光工程, 42(2), 626-630.

[2] 钟雅妮, 刘俊华, 林小洁, & 李小婵. (2011). Hplc法测定替卡西林钠克拉维酸钾（15∶1）中的高分子杂质. 药物分析杂志(5), 871-874.

[3] 邓笑伟, & 刘长庭. (2007). 复方磺胺甲(口恶)唑与替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦联用对嗜麦芽寡养单胞菌体外抗菌活性的研究. 中国抗生素杂志, 32(3), 178-180.