头孢曲松与地塞米松混合使用风险分析

注射用头孢曲松是三代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，对革兰阴性杆菌、球菌和革兰阳性球菌有不同程度的抗菌活性。地塞米松为长效糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗变态反应、抗休克和免疫抑制等多种药理作用，临床上主要用于肾脏疾病、器官移植、结缔组织病、炎症性疾病及类风湿性关节炎等疾病的治疗。

2008年，国家药品监督管理局发布《药品不良反应信息通报》警惕头孢曲松钠的严重过敏反应，头孢曲松钠临床使用中应注意的问题。头孢曲松钠药品说明书中明确提示，由于可能会产生药物间的不相容性，不能将本品与其他药物混合使用，需联合用药时应分开使用。通报也指出，国家药品不良反应监测中心 （国家中心）病例报告数据库严重病例中存在头孢曲松钠与其他药品混合静脉使用的问题，其中以头孢曲松钠与地塞米松混合静脉使用占大多数。本文通过对国家药品不良反应监测系统中涉及两药混合使用的1124份病例报告进行统计分析，讨论两药混合使用的风险，为临床安全用药提供参考。

2008年，“头孢曲松钠”曾因与其他药品混合静脉使用，尤其是与地塞米松混合静脉使用出现严重过敏反应而被国家药品监督管理局通报。从年度分布来看（表1），头孢曲松钠和地塞米松混合使用的情况依然存在，仍然需要关注。原因是多方面的，比如医生的治疗经验和药学知识有一定的局限性，经验用药比较常见；另外与安全合理用药知识的宣传和培训不够深入、广泛有关，导致不合理用药现象没有得到纠正。

从年龄分布上来看（表2），占比较高的在14岁以下青少年儿童（23.67%）和44岁以上中老年人群（34.79%）。

统计发现，头孢曲松与地塞米松混合使用主要发生在一级及以下基层医院 （67.26%），两药混合使用导致的不良反应风险较大。基层医院医疗条件相对较差，抢救设施及抢救手段不到位，发生不良反应后不能及时实施有效抢救措施，容易延误病情，造成患者不必要的伤害。

有文献研究显示，头孢曲松联合地塞米松临床上多用于治疗小儿化脓性脑膜炎、细菌性脑膜炎的严重感染，且有较好效果。但《细菌性脑膜炎治疗指南》中并不推荐新生儿细菌性脑膜炎应用地塞米松，婴幼儿和成人细菌性脑膜炎是否使用地塞米松联合三代头孢也是保守态度。资料中导致不良反应的用药原因仍然多数为呼吸道感染、支气管炎、肺炎、咽炎等轻症感染，并不符合文献资料研究结果（表3-4）。

由用药原因统计发现，头孢曲松作为抗生素在治疗感染性疾病时，同瓶混合使用地塞米松的主要目的有两个，辅助退热和预防过敏反应，与文献报道一致。地塞米松辅助退热效果显著，且在基层常见使用，但是如没有查明原因盲目退热，会掩盖原有病情进展，不利于筛查发热原因。对于感染性疾病导致发热的患者，当自身免疫力被地塞米松抑制时，会加重原患感染性疾病，甚至激发霉菌或者二重感染。所以在没有明确用药指征时，不推荐联合使用地塞米松辅助退热。

从统计结果来看（表5），约90%患者在首次用药当天发生不良反应，以速发型为主；且头孢曲松与地塞米松联合使用后发生严重过敏反应的比例高于头孢曲松整体不良反应情况，提示混合使用头孢曲松和地塞米松一旦发生过敏反应症状可能会更严重。究其原因，可能是地塞米松有抗变态反应、抑制免疫反应等作用，当作为预防过敏反应药物使用时，往往会掩盖患者早期的药物过敏反应症状，失去时间停药及抢救的时机，从而导致严重过敏反应的发生。

统计1124份ADR不良反应名称，并按WHO-ART器官-系统分类，排名前五位的分别是皮肤及其附件损害、胃肠系统损害、全身性损害、呼吸系统损害和中枢及外周神经系统损害。不良反应较严重的有过敏性休克、呼吸困难、喉水肿、紫绀、血尿、肝功能异常等（表6）。

从药物化学结构来看，地塞米松化学结构中含有两个烯键，具有还原性；头孢曲松化学结构中含有羧基，具有氧化性，两者配伍有可能会发生理化性质的改变。有部分地塞米松制剂以醇类为溶媒，当溶媒为乙醇时，乙醇能加速头孢曲松的β-内酰胺环水解，降低头孢曲松药效，甚至带来潜在双硫仑反应的风险。地塞米松作为糖皮质激素类药物，本身具有较多不良反应，常见不良反应有加重感染、胃肠道反应、骨质疏松、诱发精神症状、黏膜皮肤症状等。无适应证使用地塞米松时，无端使患者承担地塞米松带来的风险。有文献报道，联合使用多种药物也是产生药品不良反应的风险因素之一。混合输液中的微粒数量相比单一输液中的微粒数量会大量增加，这些微粒进入人体后，会产生血管栓塞、肉芽肿、过敏反应、热原反应、静脉炎等危害。因此两药混合使用可能增加不良反应的发生风险。

虽然头孢曲松药品说明书明确说明 “本品应单独给药”，但从分析结果看，头孢曲松联合地塞米松在临床尤其是基层医疗单位仍有使用，并且存在超说明书用药现象。①建议临床使用头孢曲松前，详细询问患者过敏史、疾病史、家族史等，同时备好抢救设备和抢救药品；没有明确适应证时不要同地塞米松同时使用，更应避免同瓶静脉输注；不推荐使用地塞米松退热或者预防过敏反应。②建议加强头孢曲松、地塞米松等抗生素、激素的合理用药宣传，尤其是针对基层医务人员的安全合理用药培训，严格控制使用范围和途径。