卡普瑞林的制备及应用

概述^[1]

卡普瑞林是生长素释放肽激动剂，可用于治疗哺乳动物的胰岛素抗性。

制备^[1]

步骤A

先将无机或有机碱(如TEA、DMAP、氢氧化物或碳酸盐，优选TEA)， 再将氨基保护基(优选(Boc)2O)加入4-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐 在有或没有作为助溶剂的水存在的反应惰性有机溶剂(例如IPE、THF、 二氯甲烷和EtOAc，优选IPE和水)中形成的溶液中。搅拌上述混合 物大约1至24小时，优选过夜，且在氮气下进行。将有机相分离 出来，并按照本领域技术人员公知的标准方法进行后处理，而后，浓缩得到晶状的所需产物。

步骤B

向4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯的有机溶剂(如 THF、IPE、醇、DNF或DMSO，优选DMF)溶液中，加入无机或有机碱 (如TEA、DMAP、氢氧化物或碳酸盐，优选碳酸锂)，而后，再加入 苄基溴。将该混合物加热至大约25至100℃，优选60℃；并搅拌大约 1至24小时，优选20小时。然后，将反应混合物冷却至室温，并用 有机溶剂(如IPE、甲苯、THF或EtOAc)萃取和按照本领域技术人员 公知的标准方法进行后处理，得到所需化合物。

步骤C

在大约0℃至室温下，向3-苄基-4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔 丁酯3-乙酯的有机溶剂(如醇、THF或甲苯)溶液中，加入甲基肼， 而后，再加入酸(例如硫酸、盐酸、乙酸或TsOH，优选乙酸)。将反 应混合物缓慢加热至大约40至100℃，优选大约65℃，并搅拌大约3 至10小时，优选大约7.5小时。冷却至室温后，将有机层用10％碳 酸氢钠洗涤，并按照本领域技术人员公知的标准方法进行后处理和浓缩，得到所需化合物。

步骤D

将得自步骤C的浓缩溶液与以IPE为例的有机溶剂混合后，冷却 至大约-10至10℃(优选0℃)，重复引入酸(例如MeSO3H、TFA或 HCl，优选HCl气)，并在室温下搅拌直至水解完全。将该混合物浓缩 后，加入有机溶剂(如二氯甲烷、IPE或THF)，而后，再加入碱(例 如氢氧化物、碳酸盐，优选NH4OH)。然后，将混合物用二氯甲烷、IPE 或THF萃取，并浓缩，得到所需化合物。

步骤E

将L-酒石酸加入3a-苄基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氢-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3-酮在丙酮/水的混合物(1％至11％水，优选5％水/ 丙酮)中形成的溶液。将该混合物加热至25至60℃，优选大约50℃， 并搅拌，优选搅拌过夜。冷却反应混合物至优选的大约10至15℃， 并将沉淀过滤出来，用冷丙酮/水洗涤和干燥，得到所需化合物。

步骤G

将2-氨基异丁酸、碱(例如氢氧化物，优选1N NaOH)、(Boc)2O 和有机溶剂(如THF、IPE或二噁烷)混合在一起，并在室温下搅拌过夜。用有机溶剂(如乙酸乙酯)稀释上述反应混合物，并通过加入以 HCl为例的酸的水溶液将pH调节到大约3至7。将有机相分离出来， 并按照本领域技术人员公知的标准方法进行后处理，得到所需化合物。

步骤H

向2-氨基-3-苄氧基-丙酸在水和无机或有机碱(优选TEA)的溶 液中，加入2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯的有机溶剂(如THF)溶液。搅拌反应混合物，上述过程优选持续过夜，且优选在室温下，在氮气下进行。将以10％柠檬酸溶液为例的酸的水溶液加入混合物。将混合物搅拌数分钟，然后，用以乙酸乙酯为例的有机溶剂稀释。将有机相分离出来，并按照本领域技术人员公知的标准方法进行后处理，而后，浓缩得到晶状的所需化合物。

步骤F和I

在大约-78至20℃，优选大约-66℃下，将以TEA为例的碱加入 3a-(R)-苄基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-3- 酮，L-酒石酸盐的有机溶剂(如乙酸乙酯)溶液中。搅拌化合物1至 24小时，优选大约1.5小时。将沉淀出的盐除去后，在大约-50至0 ℃，优选大约-35℃下，加入3-苄氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基 丙酰氨基)丙酸和以TEA为例的碱；而后，加入肽偶联剂，优选50％ 1-丙膦酸环酐(PPAA)的乙酸乙酯溶液。在大约-50至0℃，优选大约- 20℃至大约-27℃下，搅拌反应混合物大约1至6小时，优选大约2小 时；然后，将温度缓慢升至优选的大约0℃。将反应混合物倒入水中， 并用以IPE为例的有机溶剂萃取，然后，将有机相分离出来，并按照 本领域技术人员公知的标准方法进行后处理，得到所需化合物。

步骤J

在大约-10至10℃，优选0至5℃下，将TFA加入{1-[2-(3a-(R)- 苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5- 基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}氨基 甲酸叔丁酯的有机溶剂(如二氯甲烷)溶液中，并优选将温度保持在低于大约5℃。然后，升温至室温。搅拌该混合物大约1至6小时，优选大约3小时。用其它有机溶剂，如乙酸乙酯替换二氯甲烷。然后，用碱的水溶液，如饱和碳酸氢钠溶液将混合物的pH调节到大约为7至 9，优选8，再按照本领域技术人员公知的标准方法进行后处理，得到所需化合物。

应用^[2]

CN201811346148.5提供治疗一或多种伴侣动物或家畜体重减轻的方法。该方法可提供向有需要的伴侣动物或家畜给予治疗有效量的含卡普瑞林(capromorelin)组合物达至少30天的时段。视情况，可将一或多种调味剂或遮味剂添加至该含卡普瑞林组合物中以增强或遮盖用于该伴侣动物或家畜的该组合物的味道。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN200410033418.9 用生长激素促分泌素治疗胰岛素抗性

[2] CN201811346148.5增重化合物的组合物及其长期使用方法