乙基麦芽酚氧钒的主要应用

背景及概述^[1][2]

乙基麦芽酚氧钒(bis(2-ethyl-3-hydroxy-4-pyronato)oxovanadium(IV)，分子量345.20，分子式(C7H7O3)2OV，外观深绿色结晶性粉末。具有良好的水溶性，流动性良好，具有愉悦的麦芽香气，主要用于食品添加剂。乙基麦芽酚氧钒具有良好的降糖效果，其药代动力学指标良好、吸收快，表现出较高的生物利用度，2000年已经顺利完成一期临床试验。2008年，乙基麦芽酚氧钒进入二期临床试验。对乙基麦芽酚氧钒给药后空腹血糖、口服糖耐量及糖化血红蛋白比例等为指标的测试表现出良好的类胰岛素效应。在临床实验中，口服各剂量的乙基麦芽酚氧钒均未发现肝肾毒性，展现出乙基麦芽酚氧钒良好的用药安全性。

应用

以乙基麦芽酚氧钒为原料，将其溶于水，配制成浓度范围为2-20μg/mL的溶液。采用不同月龄三转基因3×Tg-AD小鼠作为AD模型，通过饮用水给药，药物剂量为0.1-100μmol/kg/天钒化合物，给药时间范围为两个月。发现钒化合物能逆转老年AD鼠的tau蛋白神经纤维缠结，抑制tau相关通路信号传导，从而显示治疗AD的疗效。

对老年AD小鼠(12月龄)，通过饮水给药方式，分别给予2mol/kg/天低剂量乙基麦芽酚氧钒和20mol/kg/天高剂量乙基麦芽酚氧钒，给药时间为两个月，小鼠饲养至14月龄，断颈处死AD小鼠，解剖后取小鼠左侧半脑进行分区，提取和记忆以及学习功能相关的海马组织进行匀浆，检测AD相关蛋白和PI3K/Akt/GSK3β信号通路的蛋白表达水平，取右侧半脑进行多聚甲醛固定和石蜡包埋，切片后使用免疫荧光、免疫组化和神经银染的方法，观察AD相关蛋白在脑中的分布以及神经纤维缠结的情况，比较不同给药剂量组间AD相关指标，确定给药剂量。

不同浓度乙基麦芽酚氧钒均能够非常显著地降低tau蛋白的磷酸化水平，分析其信号通路关键蛋白的表达水平，发现乙基麦芽酚氧钒能够显著地激活磷酸化Akt，抑制GSK3β的活性、升高PP2A的活性。从PI3K/Akt/GSK3β信号通路水平上揭示了乙基麦芽酚氧钒减少磷酸化tau蛋白的分子机制。另一方面，caspase12是体内重要的蛋白水解酶，它和神经细胞凋亡直接相关。caspase12的减少表明：乙基麦芽酚氧钒具有抗海马神经细胞凋亡的作用，也进一步证明乙基麦芽酚氧钒具有保护神经元的作用，而且在较高浓度范围内这种保护作用更突出。

综上所述，上述剂量钒化合物对AD小鼠的给药治疗结果表明：钒化合物能够阻止AD重要病理特征——神经纤维缠结的形成或逆转AD病理过程，同时钒化合物也能抵御神经细胞凋亡从而发挥神经细胞保护作用。通过阻止AD病理过程的形成和保护神经细胞，钒化合物发挥抗AD的作用。

主要参考资料

[1] CN201510344531.7 钒化合物的应用