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乳酸米力农的药理作用

发布日期:2020/10/18 17:56:53

背景及概述[1][2]

乳酸米力农(Milrinone Lactate)是一种非强心甙、非儿茶酚胺类的新型强心药,是美国Sterling公司开发地充血性心衰治疗剂,是氨力农(Amrinone)的双毗啶衍生物属于磷酸二酯酶III(PDE III)抑制剂,兼有正性肌力和外周血管扩张作用。其活性是氨力农的10~75 倍。乳酸米力农主要适用于充血性心力衰竭的短期静脉内给药,新近研究显示乳酸米力农还 可用于心外科体外循环后低心排综合征、解除搭桥血管痉挛、改善心脏原位移植病人心功能及抗炎症反应、改善内脏血流灌注等。

制备[1]

在冰浴条件下,将4-甲基吡啶、三氯化铝和二氯甲烷投入反应瓶中,搅拌溶解后冰盐水 降温至-5℃以下,缓慢滴加乙酰氯和二氯甲烷配制的溶液,控制温度-2~-5℃,用时约2.5 小时,将反应液减压抽干,加入碱液中,室温搅拌2.5小时,乙醚提取3次,无水硫酸镁脱 水后回收溶剂,得深褐色油状物,为4甲基丙酮;将4甲基丙酮与乙酸、乙酸酐的存在下与原甲酸三乙酯反应,经减压浓缩后制备得1-乙氧基-2-乙酰基-2-(4-吡啶基)乙烯;与氰乙酰胺发生环合反应,经N,N-二甲基甲酰胺(DMF)重结晶纯化得到乳酸米力农;乳酸米力农在乙醚条件下重结晶制备得到乳酸米力农。

药理作用 [2]

乳酸米力农是正性肌力药物和血管扩张剂,几乎无变时性作用,其结构和作用方式与洋地黄毒甙和儿茶酚胺类药物不同。在产生正性肌力作用和扩血管作用的浓度下,乳酸米力农为心肌和血管平滑肌cAMP磷酸二酯酶第三峰同功酶的选择性抑制剂。抑制作用与cAMP介导的心肌细胞内钙离子浓度增高和心肌收缩力的增强相一致,亦与cAMP依赖的收缩蛋白磷酸化和导致血管平滑肌松弛相一致。另有实验证实,乳酸米力农不是β-肾上腺素受体激动剂,也不同于洋地黄类药物,并不抑制Na+-K+ATP 酶活性。

药代动力学[2]

充血性心力衰竭病人静脉注射12.5μg/kg-125μg/kg后,乳酸米力农分布容积为0.38L/kg,平均终末清除半衰期为2.3小时,清除速度为0.13L/kg/hr。充血性心力衰竭病人以0.20μg/kg/min-0.70μg/kg/min的速度静脉滴注,乳酸米力农分布容积为0.45L/kg,平均终末清除半衰期为2.4小时,清除速度为0.14L/kg/hr。这些药代动力学参数无剂量依赖性,但给药后血浆浓度/时间曲线下面积却有显著的剂量依赖性。约70%的乳酸米力农与血浆蛋白结合。

乳酸米力农主要通过尿液从人体排出。口服乳酸米力农后,主要以乳酸米力农(83%)和葡糖苷酸化代谢产物(12%)经尿液排泄。在正常人,乳酸米力农通过尿液清除较快,大约60%的药物在给药后2小时内排出体外,90%的药物在给药后8小时排出。乳酸米力农的平均肾脏清除率为0.3L/min,说明乳酸米力农是以主动分泌的形式排泄。

适应症[2]

适用于急性失代偿性心力衰竭患者的短期静脉治疗。

药物相互作用[2]

就目前已有的经验,乳酸米力农与下列药物合用未发现不良反应:洋地黄毒甙、利多卡冈、奎尼丁、肼苯哒嗪、哌唑嗪、硝酸异山梨酯、硝酸甘油、氯噻酮、速尿、双氢克尿噻、安体舒通、卡托普利、肝素、法华令、安定、胰岛素以及补钾制剂。

化学上的相互作用:

当速尿加入含有乳酸米力农的注射液中,会迅速发生化学反应而出现沉淀。因此速尿不能与乳酸米力农在同一静脉通路中输注。

主要参考资料

[1] CN200710053849.5 乳酸乳酸米力农的制备方法

[2] 乳酸乳酸米力农注射液说明书