盐酸氟奋乃静的说明书

背景及概述^[1-2]

盐酸氟奋乃静(Fluphenazinehydrochloride，FPZ)为吩噻嗪类的哌嗪衍生物，临床主要用于各型精神分裂症的治疗，适用于单纯型、紧张型及慢性精神分裂症的情感淡漠及行为退缩等症状。目前测定氟奋乃静主要采用电化学分析法、紫外法、高效液相色谱法和毛细管电泳-紫外检测法。

有实验采用微石墨圆盘电极柱端安培检测法与高效毛细管电泳联用，同时分离检测以上两种结构相近的抗精神病药物，并成功地用于药物片剂以及模拟尿样和兔血清样品中奋乃静和氟奋乃静的测定。对于背景复杂的生物制品，试样除过滤外不需其他前处理、分离时间短、方法可靠，分析的灵敏度、准确度和重现性等结果均令人满意。

作用与用途^[3]

药理作用及机制与氯丙嗪及奋乃静相似，但其特点是抗精神病作用与奋乃静相比强4倍，比氯丙嗪强20～40倍，且作用迅速而持久，镇吐作用亦较强，而降压及催眠作用较弱。临床用于精神分裂症的治疗，可改善慢性患者振奋情绪。氟奋乃静癸酸酯为氟奋乃静的长效酯类化合物，作用时间较氟奋乃静长9～20倍。适用于维持治疗和慢性精神分裂症，对拒药、藏药的患者，可作为首选药物。

用法与用量^[3]

1.精神分裂症：口服：开始每日2～10mg，分2～3次服用。渐增至每日10～20mg，最高日剂量可达60mg；维持量每日10～20mg。

2.焦虑状态：口服每日1～5mg，分1～2次服用。肌注每日1～5mg，分1～2次注射。

3.呕吐、晕动病：口服每次2mg。

4.氟奋乃静癸酸酯注射液只用于精神分裂症，肌注，开始每次12.5mg；深部肌注，2～4周1次，可渐增至2周25～50mg，维持量为25mg，每4周1次。老年人用量减半。

不良反应^[3]

以EPS多见，自主神经系统反应较轻。可见口干、出汗、视力模糊。偶有低血压、粒细胞减少。也可见与奋乃静类似的其他不良反应。

注意事项^[3]

1.见奋乃静。

2.严重抑郁症患者禁用。

3.6岁以下儿童，老年患者，心、肝、肾功能不全者，青光眼患者及有抽搐病史者慎用。

诊断要点^[4]

1.治疗应用时，患者初起有嗜睡、乏力，体位性低血压；大剂量服用出现口干、便秘、鼻塞、视力模糊、眼压升高或心动过速及QT间期延长，后者是产生致死性心律失常的先兆。

2.个别患者在服药过程中突然因心脏意外、低血压、休克或肺栓塞而死亡。锥体外系反应(震颤麻痹综合征表现)：静坐不能、运动不能、语言不清、吞咽困难、扭转性痉挛、流涎等表现。但嗜睡、少动、不自主等锥体外系症状比氯丙嗪明显。本药可引起抑郁状态、意识障碍、兴奋躁动和幻觉妄想等药源性精神异常。

3.严重抑郁病人应用时，有加重抑郁的可能。

处理原则^[4]

1.停药后，加大抗胆碱药剂量，锥体外系症状可缓解，抑郁症状好转。

2.对症治疗。

制备^[5]

（1）2-三氟甲基吩噻嗪的制备：将100g（0.356mol）氟灭酸加入反应瓶中，加热至180-190℃，开启搅拌，待其完全融化后向反应瓶中加入10g（0.178mol）铁粉，在180-190℃温度下搅拌反应约2小时，反应结束后，反应液冷却到100℃时趁热将反应液倒入烧杯中，铁粉留在反应瓶底部（可用水冲洗）。将反应液加入干净的反应瓶内减压蒸馏，收集134-135℃（3mmHg）馏分，得到淡黄色液体3-三氟甲基二苯胺约67.5g，收率约80%。

将3-三氟甲基二苯胺60g（0.253mol）、升华硫8g（0.253mol）加入反应瓶中，搅拌状态升温至130℃左右，待硫完全熔融后向反应瓶中加入3g碘单质，继续升温至185-190℃，在此温度下反应约1小时。反应过程中有硫化氢气体放出，注意尾气吸收。反应结束后，反应液冷却至100℃左右，向反应瓶中加入200g甲苯，升高温度至100℃左右，向反应瓶中加入100g水，搅拌5分钟后趁热分层，水层弃去，甲苯层返回反应瓶，搅拌状态下降温至15-18℃，过滤，滤液保留（待回收套用3-三氟甲基二苯胺），滤饼采用真空60℃烘干10小时，得到29g中间体2-三氟甲基吩噻嗪，收率约85%（按硫计算）

（2）1-(3-氯丙基)-4-(2-羟乙基）哌嗪的制备：将79g（0.5mol）的1，3-溴氯丙烷、320g甲苯加入反应瓶中，控制32-35℃条件下滴加130g（1.0mol）1-(2-羟乙基)哌嗪，滴加时间约2小时。滴加完毕后，32-35℃搅拌反应10小时，反应结束后，向反应体系通入氯化氢气体，调节PH=8，过滤除去固体，滤液减压蒸馏浓缩除去甲苯溶剂和未反应完的1，3-溴氯丙烷，得到粘稠状液体产物95g，收率约92%。

（3）氟奋乃近盐基的制备：将2-三氟甲基吩噻嗪28g（0.105mol）、甲苯140g、粒状氢氧化钠28g（0.7mol）投入反应瓶中，搅拌状态升温至回流状态（110-112℃），在回流状态下滴加26g(0.126mol)的(1-(3-氯丙基)-4-(2-羟乙基）哌嗪与50g甲苯的混合溶液溶液，滴加过程持续约1.5小时。滴加完毕后，回流状态反应约8小时，整个回流过程注意及时用分水器将体系水分除去。

反应结束后，冷却至室温，过滤除去固体不溶物，150g纯化水分三次洗涤有机相。向有机相加入100g的10%浓度盐酸水溶液，搅拌10分钟后静止分层，弃去上层甲苯有机相，保留下层水相，用150g甲苯分两次洗涤水相。向水相中加入甲苯140g，搅拌状态下滴加62g的20%的氢氧化钠溶液，过程中控制体系温度不超过45℃，滴加完毕后，搅拌20分钟，静止分层，弃去下层水相，保留上层有机相，有机相用15g无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去甲苯溶剂，残留物进行减压蒸馏，收集230℃（0.5mmHg）馏分，得到33g氟奋乃近盐基，收率72%。

（4）盐酸氟奋乃静的制备：将32g盐基溶于128g无水乙醇，搅拌完全溶解后向体系通氯化氢气体，过程温度不超过20℃，当PH=2时停止通氯化氢气体，搅拌30分钟后过滤，滤饼用50g无水乙醇洗涤，产品放入真空烘箱，45℃烘干10小时后得到氟奋乃静盐酸盐36g，收率约95%。

主要参考资料

[1] 荧光光谱法研究盐酸氟奋乃静与DNA相互作用

[2] 奋乃静和氟奋乃静的毛细管电泳柱端喷壁式安培检测

[3] 全科医生药物手册

[4] 实用中毒急救数字手册

[5] CN201510650471.1一种氟奋乃静盐酸盐的制备方法