阿罗洛尔的药理作用

背景及概述^[1]

盐酸阿罗洛尔(arotinololhydrochloride)，化学名5-{2-［3-(1，1-二甲基乙基)氨基-2-羟基丙基硫基］-1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲酰胺盐酸盐，由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本上市，临床上主要用于治疗轻至中度原发性高血压、心绞痛和快速型心律失常等，且用于治疗肥胖性高血压时，不会引起患者体质量增加。该药是一种选择性β1-肾上腺素受体抑制剂，兼有微弱的α1-肾上腺素受体拮抗作用，可在降压的同时抑制α-肾上腺素受体兴奋，降低交感神经张力，减少β受体阻滞所致不良反应，缓解舒张压，使降压效果更为理想，更适用于青少年高血压的治疗。

药理作用^[2]

1. β和α1受体的双重阻滞作用　

阿罗洛尔是一种非选择性的β受体阻滞剂，对α1受体也有微弱的阻滞作用，其β与α受体阻滞作用之比为8∶1，而同类的拉贝洛尔为4.9∶1。阿罗洛尔对β受体无选择性，通过阻断β受体减慢心率、抑制心肌收缩力和减少心血量，并降低血压；其β受体阻滞作用大于普萘洛尔和拉贝洛尔。在心肌缺血动物(狗)模型中静注阿罗洛尔可减少心肌缺血面积、改善冠状动脉狭窄远端心肌的功能，而拉贝洛尔则无明显作用。阿罗洛尔对α1受体的阻滞作用较拉贝洛尔弱。阿罗洛尔通过适宜的α1受体阻滞作用使外周血管阻力下降，血管扩张，血压降低；并避免了反射性的引起交感神经张力增加；其扩血管效应具有剂量依赖性。动物实验证明，阿罗洛尔在低剂量时的降压机制主要是β受体阻滞作用所致，大剂量时主要为α1受体阻滞作用。

2. 对心、脑、肾的保护作用　

阿罗洛尔通过阻断β受体减慢心率、抑制心肌收缩力、减少心脏做功和心肌耗氧量对心脏起保护作用。对自发性高血压大鼠的长期治疗显示阿罗洛尔有减轻心室重量的倾向。20例原发与高血压病患者接受阿罗洛尔(20～30mgd)治疗6个月后超声心动图结果提示患者心功能状态有显著改善。一组高盐喂养易发脑卒中的自发性高血压大鼠的脑卒中预防试验显示：阿罗洛尔[4.87mg(kg·d)]治疗20周，在与对照组血压一致的前提下，能预防脑损害、减少脑卒中，其疗效明显比心得安、心得静及拉贝洛尔好。在不降低血压[4.27mg(kg·d)]的前提下也能显著抑制脑中的发生，提示其对脑卒中的预防作用并不完全依赖于血压的降低。该药能使肾血管阻力下降，长期治疗自发性高血压大鼠，在降低血压的同时，显著减少血管损害，降低血浆肾素、醛固酮浓度，可预防肾血管损害引起的肾脏重量的下降。

3. 抗震颤作用　

在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶诱发的猴震颤试验中证实该药具有抗震颤作用。另有文献报道阿罗洛尔能抑制氧化震颤素及促甲状腺素释放激素诱发的震颤，但不能抑制二氢骆驼蓬碱诱发的震颤。

4. 对高血压患者的糖代谢和血脂无明显影响　

兼有β和α受体双重阻滞作用的β阻滞剂可增加疗效，减少不良反应，特别减少了药物对糖代谢和血脂代谢的不良影响，甚至可以对胰岛素抵抗和血脂产生有益的影响。肥胖的高血压病患者都有不同程度的胰岛素抵抗，而该药治疗肥胖的高血压病患者3个月并不影响胰岛素的敏感性，治疗前后血糖水平无改变。19例高血压患者服该药12周(每天20mg)后血胆固醇和甘油三酯水平、脂蛋白、载脂蛋白、低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的比率均无显著变化；但载脂蛋白B与载脂蛋白AI的比率显著降低，提示阿罗洛尔对载脂蛋白的代谢产生有利影响。另有文献报道，20例高血压病患者接受阿罗洛尔治疗6个月后血浆高密度脂蛋白胆固醇升高。

药代动力学特点^[2]

该品口服后吸收迅速，血药浓度在约2h达峰值，清除半衰期为10h，连续给药无积蓄性。阿罗洛尔的浓度在肝脏最高，其次为肾和肺脏。其主要代谢产物为氨基甲酰基水解的活性代谢物。主要经粪便(84%)和尿排出体外。

临床应用^[3]

适用于轻中度原发性高血压病、心绞痛、心动过速性心律失常的治疗。

用法和注意事^[3]

成人每日2～3次，每次10mg口服。

不良反应、禁忌和药物影响^[3]

可有心力衰竭、房室传导阻滞、心动过缓、胸痛、胸部不适感、眩晕、低血压，偶见心房颤动、末梢血循环障碍、心悸、气喘、乏力、头痛、嗜睡、忧郁、失眠、腹部不适感、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、食欲不振、消化不良、腹胀、便秘。可有肝功能损害、支气管痉挛，气喘、咳嗽、眼泪减少、眼睛疲劳，偶见雾视。可有皮疹、荨麻疹、瘙痒、灼热感、水肿、麻木、肌肉痛、口渴、脱发、白细胞增多。明显窦性心动过缓、Ⅱ度和Ⅲ度房室传导阻滞、窦房传导阻滞、糖尿病性酮症、代谢性酸中毒、可能出现支气管哮喘或支气管痉挛、心源性休克、肺动脉高压所致右心力衰竭、充血性心力衰竭、未治疗的嗜铬细胞瘤及孕妇禁用。手术前48h内不宜给药。用于嗜铬细胞瘤者须始终联合应用α受体阻断剂。有充血性心力衰竭可能、特发性低血糖、控制不充分的糖尿病、长时间禁食、严重肝肾功能障碍、有末梢血循环障碍如雷诺综合征，间隙性跛行者和老年人及儿童慎用。本品可影响驾车及操作机械的能力。哺乳期妇女需停止哺乳。与利血平合用可出现过度抑制症状。与口服降糖药合用可增强其降血糖作用。与钙拮抗剂合用可互相增强作用。可乐定可增强本药停药后的反跳现象。与吡二丙胺、普鲁卡因酰胺、阿马林合用可出现心功能过度抑制。

制剂规格^[3]

片剂：10mg/片。

制备^[1]

1)噻吩-2，5-二羧酸二甲酯(3)的制备

将10g噻吩-2，5-二羧酸(58.1mmol，2)和100mL甲醇加入250mL的反应瓶中，常温下滴加16.9mL氯化亚砜(233mmol)，滴毕，加热至回流4h，而后冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼分别依次用甲醇(5mL×2)和水(20mL×3)洗涤，真空干燥，得9.88g白色晶体3(Mr=200，产率84.9%)。

2)5-(3-乙氧基-3-氧丙酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(4)的制备

在冰浴条件下，将60%钠氢(6g，150mmol)分批加入200mLTHF中，低温搅拌1h后，加入化合物3(10g，50mmol)，先室温搅拌1h，再加热至回流，缓慢滴加乙酸乙酯(10mL)和THF(50mL)的混合液，滴毕，继续回流3h，随后冷却至室温，浓盐酸调pH至中性，抽滤，滤液旋干，得到粗品，置甲醇－水体系中重结晶，得8.97g白色固体4(Mr=256，产率70.1%)，mp54～56℃(文献：54.6～55.5℃)。

3)5-乙酰噻吩-2-羧酸(5)的制备

将化合物4(8.97g)、水(40mL)和浓盐酸(9mL，约106mmol)加入250mL的反应瓶中，加热至回流反应3h，冷却至室温，抽滤，滤饼用水(10mL×3)洗涤后，加入10mLDMF，加热至回流过夜，冷却至室温，加入100mL冰水，大量固体析出，抽滤，滤饼用水(10mL×3)洗涤，然后用纯水重结晶，真空干燥，得5.90g淡黄色固体5(Mr=170，产率97.8%)，mp203～205℃(文献：203～206℃)。

4)5-乙酰噻吩-2-甲酰胺(6)的制备

将化合物5(10g，58.8mmol)、100mL甲苯和0.1mLDMF加入反应瓶中，缓慢滴加8.54mL氯化亚砜(118mmol)，滴毕，加热至回流2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入100mLTHF溶解残留物，置于低温槽中，经流量计通入适量氨气，反应毕，抽滤，滤饼用水(20mL×3)洗涤，真空干燥，得8.94g棕色固体6(Mr=169，产率90%)，mp225～227℃(文献：226～228℃)。

5)5-溴乙酰噻吩-2-甲酰胺(7)的制备

将化合物6(5g，29.6mmol)、冰醋酸(25mL)和40%氢溴酸水溶液(0.5mL)加入100mL反应瓶中，在不超过25℃的条件下，缓慢滴加溴(1.53mL，约29.6mmol)与冰醋酸(10mL)的混合液，滴毕，继续反应3h，用饱和亚硫酸氢钠溶液调节反应液至中性，抽滤，滤饼用水(10mL×3)洗涤，真空干燥，得6.68g淡黄色固体7(Mr=248，产率91.1%)，mp198～200℃(文献：198～199℃)。

6)5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺(8)的制备

将化合物7(2g，8.06mmol)溶于10mLDMF中，置于冰箱冷藏，备用。取二硫代氨基甲酸铵(1.33g，16.2mmol)溶于10mL甲醇中，5℃下缓慢滴加化合物7的DMF溶液，滴毕，继续反应2h，而后加热至回流3h，冷却至室温，加入80mL冰水，析出固体，抽滤，滤饼用水(10mL×3)洗涤，真空干燥，得1.41g淡绿色固体8(Mr=242，产率71.9%)，mp248～250℃(文献：246～248℃)。

7)2-［2，3-环氧丙基硫-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基)］噻唑(9)的制备

将化合物8(5g，20.7mmol)、碳酸钾(5.71g，41.4mmol)、碘化钾(1.76g，10.4mmol)、环氧氯丙烷(16.9g，62.1mmol)和DMF(50mL)加入100mL三颈瓶中，加热至80℃，反应3h，减压蒸除DMF，冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用水(10mL×3)洗涤，再用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液旋干，得到4.28g橘黄色黏稠液体9(Mr=298，产率70.0%)。

8)盐酸阿罗洛尔(1)的制备

在100mL三颈瓶中，加入化合物9(4.28g，14.5mmol)、叔丁胺(3.18g，43.5mmol)和40mL无水甲醇，加热至50℃，反应10h，减压蒸除过量的叔丁胺与无水甲醇，加入20mL甲醇和3mL浓盐酸，室温搅拌3h，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结

晶，得到4.02g淡黄色结晶物1(Mr=407.5，产率68%)，mp234～237℃(文献：234～235.5℃)。ESI-MS(m/z)：372［M+H］+；1HNMR(DMSO-d6，δ)：1.04(s，9H，3CH3)，2.60～2.69(m，2H，CH2)，3.29～3.33(m，2H，CH2)，3.46～3.49(m，1H，CH)，7.53(d，J=3.9Hz，1H，Ar-H)，7.70(d，J=3.9Hz，1H，Ar-H)，7.96(s，1H，Ar-H)。

主要参考资料

[1] 盐酸阿罗洛尔合成工艺改进

[2] 新型β受体阻滞剂—阿罗洛尔

[3] 常用新药精汇手册