环吡酮胺的说明书

背景及概述^[1-2]

环吡酮胺是人工合成的吡啶酮类化合物，新一代的非咪唑类广谱抗真菌药物。分子量为268.36，中文名称：环吡酮胺；中文别名：环吡司胺；去乙酰化酶；6-环己基-1-羟基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮2-氨基乙醇；6-环己基-1-羟基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮；6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮乙醇胺盐；具有低毒性和强力的血清渗透的特点，它对皮肤真菌、白色念珠菌等有强力的灭菌作用，在治疗真菌引起的皮肤角质化疾病上有较好的效果。其浓度为4～8μg/ml时可抑制皮肤真菌和酵母菌，较高浓度(16～78μg/ml)时对大肠杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等也有抑制作用。

由此可知，环吡酮胺的浓度对于抑制表皮或黏膜的浅表真菌和白色念珠菌感染是非常重要的。环吡酮胺主要通过改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致其死亡，它具有强渗透力，能直达被感染皮肤深部，能抵御绝大多数病原性霉菌，包括皮肤真菌、白色念珠菌，以及多种非病原性霉菌和革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌等。因其具有高效、广谱、安全、穿透力强及对破损皮肤无影响等优点，适用于手足癣、体癣及花斑癣，亦可用于皮肤和念珠菌，霉菌性阴道感染的治疗，是目前较为理想的局部用抗真菌药。

目前，国外已上市的有关该品种剂型有溶液、乳膏、阴道软膏、阴道栓等，国内于1989年批准上市了环吡酮胺原料及其软膏，2004年3月国内批准进口环吡酮胺阴道乳膏及其栓剂(意大利)。环吡酮胺溶液、乳膏用于治疗手癣、足癣、体癣、股癣、甲癣及花斑癣，亦可用于皮肤和外阴阴道念珠菌感染及甲真菌病，阴道乳膏及阴道栓用于念珠菌，霉菌性阴道炎的治疗。

药理作用^[3]

本品为合成的抗真菌药环吡酮和乙醇胺结合而成的盐，用于局部真菌感染，主要通过改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致真菌细胞死亡。对皮肤癣菌、酵母菌、霉菌等具有较强的抑菌和杀菌作用，渗透性强。对各种放线菌、革兰阳性和革兰阴性菌及支原体、衣原体、毛滴虫等也有一定抑制作用。

适应证^[3]

用于浅部皮肤真菌感染，如体、股癣，手、足癣(尤其是角化增厚型)，花斑癣，亦可用于皮肤和外阴阴道念珠菌感染及甲真菌病。

用法用量^[3]

1.一般用法：外用，取本品适量涂于患处，一日2次，4周为一疗程。

2.甲真菌病：先用温水泡软甲板，尽可能把病甲削薄，将药膏用胶布固定在患处，第1月隔天1次，第2月每周2次，第3月每周1次，至痊愈止，一般需3～6个月。

不良反应^[3]

偶见局部发红、瘙痒、刺痛感或烧灼感等刺激症状，偶可发生接触性皮炎。

禁忌^[3]

1.对本药过敏者禁用。

2.儿童禁用。

注意事项^[3]

1.避免接触眼睛，不得内服。

2.涂药部位如有灼烧感、瘙痒、红肿等，应停止用药，洗净。

3.FDA对本药的妊娠安全性分级为B级。

药物相互作用^[3]

与其他外用皮肤制剂一般应避免合用，尤其禁止合用其他外用抗真菌药。

规格^[3]

溶液剂：10ml：0.1g。软膏：10g：0.1g；10g：0.15g。甲涂剂：10ml：0.8g。

制备^[4]

一种环吡酮胺的合成方法，包括如下步骤：

(1)制备二甲基丙烯酸甲酯：

将二甲基丙烯酸、甲醇及浓硫酸加入反应瓶中，加热回流反应5小时，蒸出甲醇，将剩余物倒入冰水中，分出酯层，水层用二氯甲烷萃取，酯层与二氯甲烷合并，用碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗至中性，硫酸钠干燥，蒸馏出二氯甲烷，再减压蒸馏，收集37℃/2400Pa的馏分，得产品；所述甲醇、浓硫酸、冰水的体积比为35：1.4：30；所述二甲基丙烯酸与甲醇的质量体积比为0.286g/ml。

(2)制备环己烷甲酰氯：

将环己烷羧酸，催化量的吡啶加入反应瓶中，缓慢滴加二氯亚砜，控制时间在30min滴丸，继续搅拌加热回流3小时，蒸馏出过量的二氯亚砜，剩余物减压蒸馏88℃/3999Pa馏分，制得产品环己烷甲酰氯；

(3)制备5-氧代-3-甲基-5-环己基-3-戊烯酸甲酯：

将三氯化铝溶于二氯甲烷中，在搅拌下滴入到HBTA-2和HBTA-02的混合溶液中，控制在20min滴加完成，然后继续搅拌并在水浴上缓慢回流3小时，直至无氯化氢气体放出，冷却后，慢慢的倒入冰水与浓盐酸的混合液中，分出有机层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，蒸出二氯甲烷，减压蒸馏收集176℃/266Pa馏分，得产品5-氧代-3-甲基-5-环己基-3-戊烯酸甲酯；

(4)制备1-羟基-4-甲基-6-环己基-2(1H)-吡啶酮：

将HBTA-3A和HBTA-3B的混合物、盐酸羟胺、甲醇配成溶液，在室温搅拌条件下，分批加入醋酸钠和水配成的水溶液，在30℃剧烈搅拌20小时，然后在冷却下加入由氢氧化钠与水配成的溶液，室温搅拌1小时，用苯萃取后，将水溶液酸化至pH为6，析出沉淀过滤，水相继续酸化至pH为2，用二氯甲烷萃取，回收二氯甲烷，剩余物中加入浓盐酸，析出沉淀过滤，将两次沉淀物水洗，并用乙醇水溶液重结晶得产品1-羟基-4-甲基-6-环己基-2(1H)-吡啶酮，

(5)制备1-羟基-4-甲基-6-环己基-2(1H)-吡啶酮-2-氨基乙醇盐环吡酮胺：

将HBTA-41-羟基-4-甲基-6-环己基-2(1H)-吡啶酮溶于35ml乙酸乙酯中，再加入2-氨基乙醇，在50℃及强烈搅拌下很快析出晶体，再继续搅拌30min，室温冷却，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，45℃干燥，制得白色粉末状产物环吡酮胺.

主要参考资料

[1] CN200910117707.X一种测定环吡酮胺的方法

[2] CN201510301121.4环吡酮胺阴道栓

[3] 新编临床药物学

[4] CN201710588847.X一种环吡酮胺的合成方法