帕洛诺司琼的说明书

背景及概述^[1]

30％～45％的肿瘤病人在接受某些药物化学治疗（化疗）过程中会发生恶心、呕吐，并需接受止吐治疗，称为化疗性恶心呕吐（CINV），是肿瘤病人化疗中最常见的不良反应之一。昂丹司琼（ondansetron）等第1代5－羟色胺3（5-HT3）受体拮抗药，对急性CINV具有较好的预防效果，但对延迟性CINV的预防效果不是很理想。

2003年7月，帕洛诺司琼（palonosetron）因其长效性和高选择性成为了第1个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于中度致呕性化疗药物引起的延迟性恶心、呕吐的预防药物。它也是第4个被批准用于治疗急性CINV的5-HT3受体拮抗药，同时还被批准用于手术后恶心呕吐（PONV）的预防。现在，帕洛诺司琼已在40多个国家上市销售，其销售金额仅2007年就超过了30亿美元。

药效学^[1]

帕洛诺司琼是一种高选择性、高亲和力的5-HT3受体拮抗药。由于其结构与第1代5-HT3受体拮抗药不同，帕洛诺司琼与5-HT3受体的亲和力至少是其他同类药物的30倍。第1代5-HT3受体拮抗药都是以吲哚为母核（结构类似于5-HT），而帕洛诺司琼却是以苯并异喹啉环为母核。第1代5-HT3受体拮抗药竞争性抑制5-HT3受体，而帕洛诺司琼通过竞争性抑制和变构抑制5-HT3受体，从而产生正协同作用。帕洛诺司琼阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5-HT3受体兴奋，并直接影响中枢神经系统内5-HT3受体传递的自主神经传入后区的作用，阻断肠道中自主神经末梢，阻止信号传递到5-HT3受体触发区，减少呕吐和恶心的发生率。

药动学^[1]

帕洛诺司琼经静脉注射入血后，血浆消除半衰期长达40h，血浆蛋白结合率为62％，表观分布容积约为（8．3±s2．4）L·kg－1，机体总清除率为（160±35）mL·h－1·kg－1，肾清除率为（66±18）mL·h－1·kg－1。研究证明，帕洛诺司琼给药时间为15min和30s时具有相同的药－时曲线下面积。帕洛诺司琼主要经肝脏中的细胞色素P450CYP2D6酶代谢，少量通过CYP3A和CYP1A2酶代谢。该药由肾脏排泄，静脉注射144h后，约83％的药物通过肾脏排泄，其中40％以原型形式排泄，50％被代谢为2个无活性的化合物：N－氧化帕洛诺司琼和6－S－羟基－帕洛诺司琼（活性小于5-HT3受体拮抗药的1％）。

适应证^[1]

2003年，帕洛诺司琼被美国FDA批准用于急性及延迟性CINV和PONV，其用法和用量分别为：化疗前静脉注射0．25mg和麻醉诱导前静脉注射0．075mg。目前，国内外研究人员对帕洛诺司琼预防急性和延迟性CINV及PONV的效果及安全性进行了10余项临床试验。这些试验设计包括研究比较帕洛诺司琼以不同剂量、不同药物组合、不同性别、不同国家、不同年龄对急性和延迟性CINV及PONV的预防作用。

用法用量^[2]

推荐剂量为，化疗前约30分钟，单剂量静脉注射帕洛诺司琼0.25mg，注射时间为30秒以上。目前尚无证据表明，增加剂量或多次重复给药的有效性优于推荐用法。

注意事项^[2]

过敏反应可能发生于对其它选择性5-HT3受体拮抗剂过敏者。国外文献报道，在192名心脏功能缺陷患者的Ⅲ期临床研究中已证明帕洛诺司琼是安全的，但是对于患有或可能发展为心脏传导间期延长的病人，尤其是QTC延长的病人应谨慎使用帕洛诺司琼。这些患者包括：低钾血症或低镁血症患者，服用利尿药而导致电解质异常者，先天性QT综合症患者，服用抗心律失常或其它药物导致QT间期延长的患者，和给予累积高剂量蒽环类药物治疗者。

在3项关键性研究中，获得了患者基线和接受盐酸帕洛诺司琼注射液或对照药后24小时的心电图（ECGS），在部分患者中获得用药后15分钟的心电图。出现QT和QTC间期改变(绝对值＞500msec或自基线的变化＞60msec)患者的百分比（＜1%）与对照药物组（昂丹司琼或多拉司琼）的结果相似。盐酸帕洛诺司琼注射液不能跟其他药物混合，故使用帕洛诺司琼注射液前、后均需应用生理盐水冲洗输注管路。

孕妇及哺乳期妇女用药^[2]

尚未在妊娠期妇女中进行充分的随机对照临床试验，也没有妊娠期或分娩期妇女使用过帕洛诺司琼，因此对其对母亲及胎儿的影响并不清楚，故怀孕期间应慎用本品。帕洛诺司琼是否通过乳汁分泌尚不明确。鉴于多数药物均经人体乳汁排泄，对乳儿有潜在的严重不良反应，且在大鼠致癌作用研究发现有潜在致癌作用。因此，应充分考虑使用药物的必要性之后，来决定是否停止哺乳或停止用药。

药物相互作用^[2]

体内帕洛诺司琼通过肾排泄和多种CYP酶参与的代谢两种途径进行消除。体外进一步研究表明，帕洛诺司琼既不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5(CYP2C19未研究)的抑制剂，也不诱导CYP1A2、CYP2D6或CYP3A4/5的活性。因此，与帕洛诺司琼产生明显的临床药物相互作用的可能性很低。

健康志愿者单剂量静脉给予0.75mg帕洛诺司琼，稳定期口服灭吐灵（每天四次，每次10mg）的研究中未发现明显的药代动力学影响。临床研究表明，帕洛诺司琼能安全地与皮质类固醇类、镇痛药、止吐药、解痉药和抗胆碱能药物一起使用。鼠肿瘤模型研究表明，帕洛诺司琼不会抑制所研究的五种化疗药物（顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿霉素和丝裂霉素C）的抗肿瘤活性。

制备^[3]

方法1：称取20g[1-氮杂双环（2.2.2）辛烷基-3s-基]-（1，2，3，4-四氢萘-1s-甲基）胺（0.074mol）用200ml甲苯溶解，加入三口瓶中。将23.8g三光气（0.08mol）分次加入反应瓶中。滴毕，20℃搅拌约18h。反应完毕，滴加三氟化硼乙醚溶液31g（0.218mol）。滴毕，加热回流反应5h。反应毕，冰水浴冷至室温，向反应液中加入1mol/L的盐酸溶液224ml，加热回流1h。冷却至室温，静置分层，取水层，用50%氢氧化钾溶液调节pH值至9；过滤，用乙酸乙酯萃取水层，合并乙酸乙酯层，干燥，过滤，浓缩得帕洛诺司琼游离碱12g，HPLC检测纯度为：94.3%，单杂4.78%。

将帕洛诺司琼游离碱12g用异丙醇250ml溶解，滴加氯化氢的异丙醇溶液调节Ph至2~3，冷却至5℃以下析晶6小时，过滤，滤饼50℃真空干燥6小时得盐酸帕洛诺司琼成品8g，总收率：32.5%，HPLC显示纯度为98.56%，杂质0.43%。GC检测残留溶剂：异丙醇：0.9%（中国药典2010年版限度为0.5%以下）。将盐酸帕洛诺司琼成品8g再经异丙醇二次精制，得精制品3.5g，收率：43.8%，HPLC显示纯度为99.46%，杂质0.23%。

方法2：称取20g[1-氮杂双环（2.2.2）辛烷基-3s-基]-（1，2，3，4-四氢萘-1s-甲基）胺（0.074mol）用200ml甲苯溶解，加入三口瓶中。将23.8g三光气（0.08mol）分次加入反应瓶中。滴毕，20℃搅拌约18h。反应完毕，滴加三氟化硼乙醚溶液31g（0.218mol）。滴毕，加热回流反应5h。反应毕，冰水浴冷至室温，向反应液中加入1mol/L的盐酸溶液224ml，滴毕后再加入2g乙二胺四乙酸二钠，加热回流1h。

冷却至室温，静置分层，取水层，用50%氢氧化钾溶液调节pH值至9；过滤，用乙酸乙酯萃取水层，合并乙酸乙酯层，干燥，过滤，浓缩得帕洛诺司琼游离碱19g，HPLC检测纯度为：98.5%，单杂0.22%。将帕洛诺司琼游离碱19g用甲醇/丙酮（V/V，1:2）250ml溶解，滴加浓盐酸调节Ph至2~3，冷却至5℃以下析晶6小时，过滤，滤饼50℃真空干燥6小时得盐酸帕洛诺司琼成品15.9g，总收率：64.5%，HPLC显示纯度为99.82%，杂质0.03%。

GC检测残留溶剂：甲醇：0.02%，丙酮：未检出。该产品可进一步精制：将盐酸帕洛诺司琼成品6g，用甲醇/丙酮（V/V，1:2）50ml加热回流溶解，过滤，冷却析晶，过滤，干燥得精制品5.3g，收率：88.3%，HPLC显示纯度为99.95%，杂质0.01%。

主要参考资料

[1] 帕洛诺司琼：第2代5－羟色胺3受体拮抗药

[2] 盐酸帕洛诺司琼注射液

[3]CN201110200922.3一种盐酸帕洛诺司琼的工业化制备方法