替加色罗的药理作用

背景及概述^[1-2]

5-HT4受体对内脏敏感性和胃肠运动功能起关键作用，具有调整胃肠道自律功能，调节多种因素引起的胃肠功能紊乱，使胃肠功能恢复正常。马来酸替加色罗与5-HT4受体结合能力是与其它5-HT亚型受体结合能力的25-200倍。通过选择性作用于5-HT4受体，增加结肠细胞的Cl+和H2O的分泌，提高健康人的胃、小肠和结肠传输，提高便秘型IBS病人的小肠传输，刺激胃肠蠕动反射，恢复受损的胃肠动力，调节内脏感觉，对IBS的两种主要症状肠道动力学和痛觉敏感性都有作用；尤其在对直肠进行扩张时，马来酸替加色罗抑制直肠的传入冲动，并且还减少对有害的结肠扩张所造成的假性影响反应。因此，是一种全新的IBS治疗药。5-HT4受体激动剂有吲哚烷基胺类(如5-羟色胺)，苯甲酰胺类(如西沙必利)，苯并咪唑酮类(如BIMU8)，所有这些配体通常都没有选择性，和其它的单胺受体能同样很好结合，从而引起其它方面如心血管系统副作用，限制了其临床应用。　

马来酸替加色罗是一种属于五羟色胺的衍生物氨胍吲哚类化合物，首次被证实能缓解肠易激综合征(IBS)引起的腹部疼痛和不适、腹胀以及便秘的药物，为5-HT4受体部分激动剂类新药中的个药物，属于胃动力药及止吐药。于2002年7月24日获得FDA(国家药品监督管理局)批准，用于以便秘为主要肠道症状的(C-IBS)的女患者的短期治疗。随着对胃肠道5-HT4受体及其亚型的深入研究和认识以及马来酸替加色罗的临床应用观察，发现马来酸替加色罗对于多种胃肠道功能性疾病均有一定的治疗作用。因而，对马来酸替加色罗的药理机制以及临床疗效的研究越显得必要，为临床的有效运用尤其在治疗胃肠道疾病方面提供参考和理论依据。

药理作用^[1]

1. 促进胃肠动力作用　马来酸替加色罗与5-HT4受体高亲和力地结合后先激动5-HT4受体，进而激活腺苷酸环化酶，使cAMP增多，而cAMP又可激活其依赖性蛋白激酶(PKA)，使细胞膜K+通道关闭，Ca2+通道开放，而增强的Ca2+电流可介导Cl+分泌，从而改善肠道分泌功能：Cl+与H+结合形成HCl具有杀菌、促进胰液、胆汁和肠分泌的作用，形成的酸性循环利于钙、铁的吸收。另一方面，通过触动肠内膜的生理反射，来刺激肠道嗜铬细胞释放钙基因相关蛋白(CGRP)、血管活性肠肽(VIP)和P物质(SP)，使结肠近端收缩及远端舒张，促进结肠蠕动，从而加速结肠内容物的通过。因此，马来酸替加色罗可缩短小肠和结肠运转时间，治疗便秘、增加排便次数、软化粪便，并同时改善患者的胃肠道症状，如腹痛、腹部不适及腹胀。马来酸替加色罗还可促进胃排空，且在男性病患者中更加明显。

2. 改善内脏高敏感性　内脏高敏感是指引起内脏疼痛或不适刺激的阈值降低、内脏对生理性刺激产生不适感或对伤害性刺激反应强烈的现象。研究者发现：在IBS患者的肠道内给予较小的球囊牵张刺激即可引起患者明显的腹部不适症状。目前认为内脏高敏感性是消化道功能性疾病的一个重要的病理生理学机制。其它功能性胃肠病(FGID)患者同样发现内脏对牵张刺甚至对化学刺激产生高敏感现象，同时还表现在内脏-躯体牵涉痛的异常放大。马来酸替加色罗还可调节肠易激综合症(IBS)患者的内脏感觉。研究认为，马来酸替加色罗可调节猫直肠壁内机械性受体，减少传入纤维的敏感性。多项临床研究表明，马来酸替加色罗可改善IBS患者的腹痛症状，减少直肠扩张时的信号传入，并降低由此引起的腹部紧张和疼痛[6]。此外，马来酸替加色罗可改善FD患者胃低容受性舒张功能，增加患者对胃内容量刺激的感觉阈值及疼痛1-7值；对功能性胃灼烧感患者使用马来酸替加色罗后患者食管腔内可耐受更大的容量及压力刺激。

药代动力学^[2]

本品口服吸收迅速，达峰时间约为1小时。血液循环中本品有98%与血浆中α₁–酸糖蛋白结合。人静注本品，广泛分布到血管外组织，稳态分布容积为368±223升。本品在胃内通过胃酸催化水解代谢成无药理活性的主要代谢产物5–甲氧基–吲哚–3–羧基葡糖苷酸或直接葡糖苷酸化生成3种N–葡糖苷酸同分异构体。人单剂口服6mg，半衰期为8.6±5.4小时；静注3mg血浆清除率为77±15L/h，半衰期为11±5小时。口服剂量中2/3以原药形式随粪便排泄，1/3以主要代谢物形式经肾随尿液排泄。本品和其代谢物透过血脑屏障的比率极低。

适应证^[2]

替加色罗用于女性便秘型肠易激综合征，缓解腹痛、腹胀、便秘等症状的短期治疗。

剂量与用法^[2]

每次6mg，每日2次，饭前口服。

注意事项^[2]

①已知对该活性成分或任何赋形剂过敏者禁用。②肾功能严重损害、中重度肝功能损害者禁用。③患有肠梗阻、症状性胆囊疾病、可疑肝胰壶腹括约肌功能紊乱或有肠粘连病史者禁用。④哺乳期妇女禁用。⑤腹泻或与肠易激综合征相关的复发性、增加胃肠道动力而可能导致腹泻的患者慎用。⑥轻中度肾功能不全及轻度肝功能不全者慎用。⑦服药期间如出现新的腹痛或腹痛加剧，应停用。在治疗的周内有可能出现腹泻症状，此后腹泻症状会随着治疗而消失。但如果出现腹泻症状加重，应及时咨询医生。⑧其他不良反应包括：腹痛、腹鸣、排气增多、口干、恶心、腹胀、头痛、头晕、偏头痛、腿部疼痛及意外损伤、关节病、背痛、流感样症状、痔疮、ALT、AST升高。⑨不推荐儿童、孕妇使用。⑩使用中可能导致心血管缺血。如使用后出现心动过速、低血压、心慌等症状，患者应立即停药，并及时到医院做检查。

制剂规格^[2]

片剂：2mg；6mg。胶囊剂：6mg。

制备^[4]

马来酸替加色罗的合成包括以下步骤：

（1）S-甲基氨基异硫脲的合成：冰水浴下在50L反应釜中加入20kg无水乙醇，搅拌，逐步加入氨基硫脲5kg。量取碘甲烷9.3kg，加入反应釜中，分批缓慢加入碳酸钾7.5kg，反应约20min后有大量白色固体析出，并伴有气泡生成。继续反应8h后，TLC检测反应完全，停止反应。将所得反应液减压蒸馏70℃蒸去溶剂。此步收率：90%。

（2）N-戊基-N-氨基胍的合成：将步蒸去溶剂的反应产物加入无水乙醇中，向其中加入3.8L正戊胺，升温至60℃有气体（硫醇）产生，采用饱和的氢氧化钠溶液吸收尾气。TLC检测终点，5.5h后反应完全。此步收率89%。

（3）替加色罗的合成：将5-甲氧基吲哚-3-醛直接加入到上步反应液中，加入盐酸调节pH至5-6。反应温度为25-50℃，反应时间为1-2h。

主要参考资料

[1] 马来酸替加色罗的药理研究

[2] 替加色罗概述

[3] 医师案头用药参考

[4] CN201310356403.5马来酸替加色罗的制备方法