盐酸法舒地尔的说明书

背景及概述^[1][2]

盐酸法舒地尔是一种磺酰基异喹啉衍生物，其英文名为Fasudil Hydrochloride, 化学名为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1-(H)-1,4-二氮杂卓盐酸盐，分子式为C14H17N3O2.。 HCl，是日本旭化成株式会社开发的一种细胞内钙离子拮抗剂，具有脑血管扩张等作用，临床上用于蛛网膜下腔出血所引起的脑痉挛，1995年六月在日本上市，目前广泛应用于临床。

制备^[1]

目前盐酸法舒地尔的制备工艺主要经过如下步骤：

该合成工艺生产出的盐酸法舒地尔成品均含有三类杂质：色素、过量的原料高哌 嗪和副产物二聚体，结构式如(II)所示的化合物。这些杂质的存在对盐酸法舒地尔的药效 有一定影响，因此提高该药的纯度对药品有着非常重要的意义。

目前，盐酸法舒地尔的精制工艺主要有两种：

一是通过硅胶柱进行粗品的提纯，如US4678783、CN201010558960、 CN201010100169等，此方法采用氯仿-甲醇系统洗脱，对极性较小的杂质二聚体效果不好，且采用柱提纯法操作复杂，生产周期长，不适合大批量生产；

二是采用重结晶的方法。法舒地尔的重结晶基本只与两种因素有关，一是溶剂(溶 剂种类和溶剂倍数等)，二是温度(析晶温度和降温速率等)。CN103030629A、CN102020635A 采用甲醇+不良溶剂的方法采用室温滴加不良溶剂，对二聚体的除去效果不好。

公开号为CN101973981A的专利申请指出采用文献报道的水-甲醇、水-乙醇、甲醇- 乙醚系统对盐酸法舒地尔粗品进行重结晶，均未获得满意的效果，无法稳定的将盐酸法舒 地尔的单个杂质控制在0.1％以内。文件0007段中自述说应用水-甲醇、水-乙醇、甲醇-乙醚 系统对盐酸法舒地尔粗品进行重结晶，均未获得满意的效果，无法稳定的将盐酸法舒地尔 的单个杂质控制在0.1％以内。

我们通过实验条件摸索，按照对比文件中的体系进行法舒地 尔重结晶，发现通过对析晶过程中温度的控制－主要是在溶剂A溶解法舒地尔后，在一定温 度下，再加入B溶剂，降温析晶，能得到高纯度的盐酸法舒地尔结晶，且含量大于99.8％，可稳定的控制盐酸法舒地尔单个杂质不大于0.1％。相对于对比文件所使用的溶剂，CN201410364481.4采用的都是常用的普通溶剂，成本有优势。

CN201410364481.4提供了一种盐酸法舒地尔的精制方法，经过大量实验发现，以一种溶剂A将盐酸法舒地尔溶解后，在一定温度下，滴加盐酸法舒地尔的不良溶剂B析晶，滴毕降温析晶，可获得高纯度的盐酸法舒地尔结晶，含量大于99.8％，可稳定的控制盐酸法舒地尔单 个杂质不大于0.1％。且该方法简单，周期短，适于工业化大生产。

为实现上述目的，本发明技术方案如下：将盐酸法舒地尔溶于加热的溶剂A中，一定温度下滴加溶剂B，冷却至10℃以下，静 置析晶，过滤，以所加溶剂A、B比例的溶剂洗涤，干燥后可得盐酸法舒地尔精制品。本发明选的方法：将盐酸法舒地尔溶于加热的甲醇中，回流状态下滴加溶剂乙醚，冷却至10℃以下， 静置析晶，过滤，以所加溶剂甲醇：乙醚(1：1)比例的溶剂洗涤，干燥后可得盐酸法舒地尔精制品。本发明相对于现有技术，主要对以下方面作了改进：对滴加溶剂B的温度作了研究，溶剂B在温度为30℃或至回流状态下滴加，溶剂B可 以大大降低盐酸法舒地尔中二聚体杂质的含量。

和现有技术相比，本发明通过工艺参数的筛选，获得一种简单实用，效果优良的盐 酸法舒地尔的精制方法，其含量最高达到其含量为99.9％，单个杂质为0.01％，收率高达 91％。

药理作用^[2]

​药理作用 抑制平滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，使血管扩张而显示以下作用。

1. 脑血管痉挛的缓解及预防作用

向犬颅内两次注入自身血引起迟发性脑血管痉挛模型，静脉内给予盐酸法舒地尔可缓解脑血管痉挛。早期连续给药可预防脑血管痉挛的发生。

2.脑血流改善作用

（1）改善犬迟发性脑血管痉挛模型的大脑皮质血流。

（2）对两侧颈总动脉闭塞引起的大鼠脑缺血模型，可增加缺血部位的脑局部血流量。

（3）用正电子发射CT（PAT）定量性测定脑缺血部位的血流量，结果脑血流量增加。

3.脑葡萄糖利用率的改善作用

对两侧颈总动脉闭塞引起的大鼠脑缺血模型，可部分增加脑局部葡萄糖利用率。

4.脑神经细胞损伤的抑制作用

可抑制一过性两侧颈总动脉闭塞引起的沙鼠脑缺血模型的迟发性神经细胞损伤。

5.作用机理（体外实验）

（1） 可使离体脑血管松弛。

（2）可抑制因钙离子引起的离体血管的收缩。

（3）可抑制多种脑血管收缩药物引起的收缩作用。

（4）抑制细胞内钙离子导致的血管收缩。此时，不会降低细胞内钙浓度。

（5）制血管收缩时肌球蛋白轻链磷酸化物的生成。在试管内构成与体内相似条件时，同样出现抑制肌球蛋白轻链磷酸化酶的效果。

药代动力学^[2]

​1. 健康成人单次30分钟内静脉持续给予盐酸法舒地尔0.4mg/kg时，血浆中原形药物浓度在给药结束时达峰值，其后迅速衰减，消除半衰期约为16分钟。盐酸法舒地尔主要在肝脏代谢为羟基异喹啉及其络合体。给药后24小时内从尿中累积排泄的原形药物及其代谢产物为给药剂量的67%。2. 在蛛网膜下腔出血术后的患者，反复静脉滴注盐酸法舒地尔30mg，1日3次，共14日的血浆中浓度变化，与健康成人类似。

适应症^[2]

​改善和预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及引起的脑缺血症状。

注意事项^[2]

​ 1、本品只可静脉点滴使用，不可采用其他途径给药。下述患者应慎重：

（1）术前合并糖尿病的患者、术中在主干动脉硬化的患者，使用本剂时，应充分观察临床症状及计算机断层摄影，若发现脑内出血，应速停并予以适当处置；

（2）肾功能障碍的患者（例如，1次10mg）；

（3）肝功能障碍的患者（有可能延迟代谢，使血药浓度升高而增强作用）；

（4）严重意识障碍的患者（使用经验少，尚未确立有效性）；

（5）70岁以上的高龄患者（对预后功能的改善可能无效，尚未确立有效性）；

（6）蛛网膜下腔出血合并重症脑血管障碍（烟雾病、巨大脑动脉瘤等）的患者（无使用经验，尚未确立有效性及安全性）。

3、本品使用时，应密切注意临床症状及CT改变、若发现颅内出血，应立即停药并进行适当处理。

4、本品可引起低血压，因此在用药过程中应注意血压变化及给药速度。

5、本品用药时间为2周，不可长期使用。

主要参考资料

[1] CN201410364481.4 一种盐酸法舒地尔的精制方法

[2] 盐酸法舒地尔注射液说明书