盐酸法舒地尔的精制方法

背景及概述^[1]

盐酸法舒地尔是一种磺酰基异喹啉衍生物，是日本旭化成株式会社开发的一种细胞内钙离子拮抗剂，具有脑血管扩张等作用，临床上用于蛛网膜下腔出血所引起的脑痉挛，1995年六月在日本上市，目前广泛应用于临床。

精制方法^[1][3]

报道一、

称取盐酸法舒地尔粗品10克，溶解于80ml回流的甲醇中，于回流状态下滴加乙醚80ml，冷却至10℃，静置析晶1小时，过滤，以甲醇-乙醚1：1混合液洗涤，干燥后得盐酸法舒地尔精制品9.1g。其含量为99.90％，单个杂质为0.01％。收率91％。

报道二、

取法舒地尔粗品50g，溶于二氯甲烷500ml中，加入约0.05g(1.0‰，基于法舒地尔粗品的重量，下同)活性炭，充分混合后过滤，滤液中加入10％体积的纯化水，充分搅拌15min后，静置分层，分离水相和油相。取油相，加入10％体积的纯化水，然后在搅拌状态下通入盐酸(HCl)气体，调节pH至5.0，分离出水相，旋转蒸发除去溶剂，得到盐酸法舒地尔粗品。

取盐酸法舒地尔粗品50g，加入无水乙醇500ml，充分混合后开始加热回流，至溶解后，冷却析晶，过滤。将得到的盐酸法舒地尔的晶体在真空干燥箱进行减压干燥，真空度控制在0.09Mpa以上，温度40℃，干燥时间2小时，得到精制的盐酸法舒地尔结晶35.0g，收率70.0％。

合成^[2]

(1)向1000mL三口瓶中加入异喹啉-5-磺酸(60g，0.287mol)，加入氯化亚砜(500ml，6.893mol)，同时滴加4mL的N，N-二甲基甲酰胺，机械搅拌，并加热升温回流反应6h。产生氯化氢和二氧化硫气体用40％的氢氧化钠溶液吸收。稍降温，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜。温度降至室温，向反应瓶中加入160mL二氯甲烷搅拌30min，冷至20℃以下，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤三次，减压干燥，得61.9g白色固体粉末异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐。

(2)向2000mL三口瓶中加入水和二氯甲烷各454mL，降温至0℃左右，搅拌下加入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(61.9g，0.234mol)和碳酸氢钠(19.4g，0.234mol)，温度不超过10℃，调pH值至7。搅拌25min，分出有机层。水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥2h以上，抽滤，备用。

(3)向2000mL三口瓶中加入二氯甲烷454mL和高哌嗪(93.7g，0.234mol)，降温至0℃左右，机械搅拌下开始缓慢滴加上述干燥二氯甲烷溶液，控制温度不超过10℃。滴加完毕后，维持温度在-10～10℃，反应3.5h。10％的碳酸氢钠调pH至8，10℃以下水洗三次。有机层用6mol/L盐酸提取，弃去有机层。酸层用乙酸乙酯洗两次。加入乙醇，冷却析晶，过滤得盐酸法舒地尔粗品。

(4)将粗品加入到1000mL烧杯中，加入100mL甲醇，适当加热使之全溶。加入300mL乙酸乙酯，冷却析晶，抽滤，减压干燥6h，得白色结晶粉末70.8g，即为盐酸法舒地尔，收率：75％。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201410364481.4一种盐酸法舒地尔的精制方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201110304358.X一种盐酸法舒地尔的制备方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN201110124860.2一种盐酸法舒地尔的精制方法