盐酸达克罗宁的作用机制和用途

背景及概述^[1-2]

局部麻醉药物的有效性与皮肤渗透性、麻醉效能、作用持续时间、不良反应(如瞳孔散大、全身毒性、组织刺激性和过敏反应)和化学稳定性有关。1952年研究出盐酸达克罗宁(dycloninehydrochloride)又名达可隆，化学名为4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮盐酸盐，1956年被应用于临床。达克罗宁胶浆则是达克罗宁局麻药的一种新剂型，对黏膜穿透力强，作用迅速且局部麻醉作用较持久，已在气管插管、消化道内镜检查、纤维支气管镜检查、治疗皮肤瘙痒及早泄等方面取得了成效。盐酸盐为白色结晶或结晶性粉末，微臭，有麻感。溶于水，溶于乙醇、丙酮、氯仿及60℃的水。在空气中稳定。1%的水溶液pH为4～7。遇热后即分解，溶液变混浊，底部析出油状物。

作用机理^[1]

芳酮类局部麻醉药。麻醉深度强、速度快、持续久，对黏膜穿透力强，并有杀菌作用。其毒性比可卡因、苯佐卡因低。适用于表面麻醉，对皮肤有止痛、止痒和抗菌作用。由于局部刺激不宜作注射麻醉或浸润麻醉。

用途^[2]

盐酸达克罗宁用于喉镜、气管镜、膀胱镜检查前准备以及烧伤、皮肤擦伤、痒疹、溃疡、褥疮等止痛止痒。

1. 内镜检查

达克罗宁在支气管内镜中能有效进行表面麻醉，有效浓度为0.5%和1%。有研究观察了300例1%或0.5%的达克罗宁用于喉和细支气管检查，术前90min给100mg戊巴比妥口服，术前60min肌肉注射75～100mg盐酸哌替啶和0.4mg阿托品，检查前于上小窝、软腭和后咽壁喷洒药液，并嘱患者吸入，喉部直接喷洒药液1～2mL，食管操作常需额外吞服2～4mL，3～4min后发现可有效抑制吞咽反射和咳嗽反射，用药总量平均10mL，不超过20mL，小部分药液会被患者入，手术操作时间平均在20min左右，患者术后1h内可安全进食、进饮，研究中仅3例(1%)对手术操作不满意，但大多数患者反映药物的口感苦涩和起初服用有烧灼感。达克罗宁也可用于胃镜检查，达克罗宁胶浆制剂的浓度为1%。在胃镜检查中，口服盐酸达克罗宁胶浆比利多卡因胶浆更有利于缩短检查时间，因盐酸达克罗宁胶浆含有医用祛泡剂，口服后可迅速均匀分布于胃肠道黏膜，可有效减少上消化道附着的大量泡沫和黏液，能显著改善内镜视野的清晰度，同时又能减轻恶心程度和检查后的咽部疼痛。

2. 口腔科手术

在口腔科X线摄片中，控制严重的咽反射是十分必要的。患者含漱达克罗宁液体40s，然后吐出即可有效控制吞咽反射。另一种方法如双眼眶下和下颌骨注射达克罗宁，3min内起效，6min内作用达到高峰，持续时间为20min～1h，但如此的麻醉程度和持续时间并不必要。临床发现将药液涂于软腭更为合适，且可达到足够的效果，对口腔科医生的操作更为便捷，同时也可显著减轻患者的不适感。

临床上比较其他局部麻醉药和达克罗宁的作用。下颌预防性刮牙术中，在一侧下颌注射普鲁卡因(包括舌神经和长颊神经)，对侧区域涂抹达克罗宁，发现患者术中两侧均未感觉不适。患者口腔有活动性脓肿时用浸润达克罗宁的2×2英寸的纱布或棉球覆盖3min，手术切开时间为5min，与注射普鲁卡因相比，患者不适感减少。然而，当松动的牙齿出现脓液，在感染部位局部注射麻醉药行拔牙术并不合适，此时涂抹达克罗宁5～8min后再行拔牙术，有利于减少注射出血。

3. 气管插管

达克罗宁可明显减轻插管对咽喉部的刺激，保持患者血流动力学稳定。有研究纳入75例需接受全身麻醉的患者，研究未限制麻醉药物、插管工具和麻醉深度的不同，预先给予患者麻醉诱导药物，如硫喷妥钠，随后喉部喷洒1%达克罗宁，10～15s后经咽部吸入少许，5min后行气管插管，若无喉痉挛可迅速完成气管插管，若仍然存在咽喉反射，可重复喷洒1%达克罗宁，再次插管；结果没有患者有2次以上的重复操作，也未发生喉痉挛。达克罗宁胶浆含有一定量的羧甲基纤维素钠，使其具有一定的黏稠度，可使药液均匀涂抹于气管表面，其作用可维持2～4h。新生儿存在气道解剖上的差异如舌体大、会厌短、喉部呈漏斗状等特点，气管插管困难可能性比成年人大很多。有研究观察90例先天性巨结肠根治术的足月新生儿，其中30例使用1%盐酸达克罗宁胶浆作为气管导管的润滑剂，30例使用复方利多卡因乳膏，30例气管导管前端不做处理作为对照，结果发现达克罗宁与复方利多卡因乳膏作用类似，能降低足月新生儿全麻气管插管术喉痉挛的发生率，提高新生儿对气管导管的耐受程度。

4. 眼科手术

1%达克罗宁用于巩膜和角膜镇痛。有研究观察11例眼科手术(7例巩膜切除术、1例眼球穿刺术、2例角膜烧灼术、1例白内障囊外摘除术)，4～8min内起效，可持续30～40min，无一例患者发现有局部刺激反应。

5. 泌尿科应用

达克罗宁胶浆不仅有较强的润滑作用，可减少导尿管对黏膜的损伤，还具有局部麻醉作用，阻滞膀胱三角区的神经末梢，缓解患者留置导尿引起的不适。临床中发现全身麻醉术后导尿管留置与苏醒期躁动存在相关性，尤其在男性患者。导尿管水囊压迫膀胱三角区，导致患者尿道胀痛，有排尿感。有学者对60例骨折内固定术的男性患者予以3mL达克罗宁胶浆涂抹导尿管前段15cm，发现可明显减轻因尿道刺激而引起的术后苏醒期躁动。此外，达克罗宁还可用于经直肠B超引导前列腺穿刺活检，经直肠注入达克罗宁胶浆10mL，作用时间5min，可有效缓解探头经肛管进入直肠和穿刺过程的不适。齿状线以下的神经末梢丰富，B超探头移动时对肛管产生刺激，肛门外括约肌、肛提肌痉挛可产生剧烈疼痛，因肛门及肛管由阴部神经支配，前列腺的神经来自膀胱丛，二者均由第2～4骶神经组成。达克罗宁通过直肠灌注能较好地通过黏膜吸收扩散至神经末梢，在短时间产生镇痛效果。

用法与用量^[1]

0.5%～1%溶液作为喷雾剂，用于支气管镜等检查前黏膜麻醉。1%软膏或乳膏涂布伤口，用以止痛或止痒。对浅、深二度烧伤创面，喷其饱和溶液(1：50)后15分钟痛觉迟钝，止痛作用可维持2小时。

不良反应^[1]

局部有轻微刺激或刺痛，敏感者罕见。低毒、变态反应罕见。可见有荨麻疹、肿胀和水肿等不良反应。

注意事项^[1]

1.表面麻醉一次用量不超过0.2g。多次应用时，用0.5%溶液，可减少黏膜吸收，以免发生蓄积中毒。

2.本品不可用于注射给药、眼部。用于膀胱镜及肾盂造影，可造成影像不清。

制剂与规格^[1]

溶液剂(盐酸盐)：0.5%～1%。软膏剂(盐酸盐)：1%。

金霉素达克罗宁甘油(或水溶液)：每100ml含盐酸金霉素2.5g、盐酸达克罗宁1g。局部涂布，用于口腔感染疾患，有抗菌、消炎、止痛作用。

制备^[3]

1）苯丁醚(4)

将化合物2(188g，2.0mol)和氢氧化钠(160g，4.0mol)加至装有温度计的三口反应瓶中，加入无水乙醇(3L)，搅拌下加热溶解。匀速加入化合物3(280g，2.0mol)，约10min加完，加热至66～70℃搅拌反应3h，TLC[展开剂：石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)]显示反应完全。冷却至室温，减压回收溶剂。剩余物中加入水(1L)，用乙酸乙酯(1L×2)萃取，收集有机相。有机相依次用水(1L×2)和饱和氯化钠溶液(1L×2)洗，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤。滤液减压回收溶剂得无色液体4(270g，90％)，纯度96.20％[HPLC归一化法：色谱柱HypersillODS2C18柱(4.6mm×250mm，

10μm)；流动相乙腈∶水(40∶60)；检测波长272nm；柱温30℃；流速1ml/min]。不经纯化直接用于下步反应。

2）1-(4-丁氧基苯基)-3-氯丙基-1-酮(6)

在装有温度计的三口瓶中加入二氯甲烷(DCM，3L)、化合物4(300g，2.0mol)和三氯化铝(540g，4.0mol)，于5～10℃缓慢滴加5(260g，2.0mol)的DCM(500ml)溶液，滴毕，室温搅拌反应3h。TLC[展开剂：石油醚∶乙酸乙酯(3∶1)]显示反应完全。降至0℃，缓慢滴加水(2L)，同时控制温度不超过20℃；滴毕，加入5％盐酸(2L)，搅拌10min。分出有机相，水层再用DCM(1L×2)萃取，合并有机相。有机相依次用水(1L×3)和饱和碳酸氢钠溶液(1L×3)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂。剩余物用石油醚(2L)重结晶，得白色固体6(430g，90％)。mp52～53℃；MS(m/z)：263[M+Na]+；

3）盐酸达克罗宁(1)

将化合物6(230g，1.0mol)、哌啶盐酸盐(121g，1.0mol)和DMF(1L)加至反应瓶中，搅拌下加入三乙胺(303g，3.0mol)，加热至100℃搅拌反应3h。将反应液减压旋干，加入纯化水(1.6L)和活性炭(30g)，加热至回流，脱色3h。趁热抽滤，滤饼用热的纯化水(20ml)洗涤，滤液搅拌下冷却至室温析晶。过滤，所得滤饼用纯化水(200ml)洗涤，得白色粉末状晶体1(410g，70％)，纯度99.8％[HPLC归一化法：色谱柱HypersillODS2C18柱(4.6mm×250mm，10μm)；流动相：乙腈∶水(30∶70)；检测波长279nm；柱温30℃；流速1ml/min]。mp173～174℃(文献[4]：173℃)。MS(m/z)：290[M+H]+；酸度检测：精密称取1样品(1.00g)，溶解于超纯水(100ml)中，检测得酸度为pH6.4～6.58，表明酸碱度检验合格。

主要参考资料

[1] 实用药物手册

[2] 达克罗宁药代药效学与临床应用研究进展

[3] 盐酸达克罗宁的新合成工艺