Belzutifan的合成

Belzutifan的路线起始于3,4-二氢香豆素（33.1），该化合物在路易斯酸条件下可与NBS进行区域选择性溴化，生成中间体33.2，并以高收率（91%）得到，为后续的串联内酯环开环/SNAr反应（图1）铺平道路。通过将33.2在NMP和H2O中与K2CO3处理，成功地完成了所需的开环产物的生成，该产物在3,5-二氟苯腈（33.3）和18-冠-6的存在下自发地参与了SNAr反应，生成了中间体33.5。在这种情况下，发现添加18-冠-6对促进SNAr反应非常关键，同时最小化了双SNAr加成产物的形成。经过异丙酸酯（i-PrOAc）萃取后，粗产品与草酰氯在MTBE/DMF中反应，生成相应的酰氯33.6，该酰氯在AlCl3的存在下进行了分子内的Friedel–Crafts反应。这一系列反应从溴化中间体33.2开始，生成了茚酮33.7，总收率为75%。通过在铜介导条件下使用甲磺酸钠实现了甲基砜的引入，生成了33.8，其收率为78%。

从茚酮33.8开始，在开发连续流光介导的苄基溴化步骤之前，先将酮基保护为其相应的缩酮中间体33.9。采用这种方法有助于防止在热溴化条件下观察到的过度溴化和脱酮副产物（图2）。因此，中间体33.11可以在柠檬酸和可见光存在下，在乙腈中与1,3-二溴-5,5-二甲基海因（33.10）发生自由基溴化反应，生成粗反应混合物，再用2,6-丁烷和1,3-二甲氧基苯仔细淬灭。溴化产物33.11在分离时显示出有限的稳定性，在连续流动过程中被直接氧化，通过与2-甲基吡啶N-氧化物（33.12）的改良Kornblum氧化反应生成酮33.13。

在确定了中间体33.13之后，Belzutifan合成的剩余步骤集中在确保茚环上存在的三个连续手性中心。首先，通过在传递氢化条件下使用(R,R)-Ru-二苯乙烯二胺((R,R)-Ru-DPEN)和甲酸/三乙胺在乙腈中进行不对称还原，完成了手性醇33.14的引入，获得了高选择性的(R)-羟基酮（图3）。立即用盐酸水溶液淬灭还原步骤，促进了缩醛基团的断裂，从而以91%的总收率和大于99%的对映体过量值从水中结晶得到中间体33.14。接下来，通过与Selectfluor和催化量的甲磺酸反应，对中间体33.14进行了α-氟化反应，生成了氟化的立体异构体混合物（33.15），这些立体异构体立即在过量氟化试剂用三乙胺淬灭后，经历了Noyori不对称传递氢化过程。在这些氢化条件下（RuCl(R,R)-TsDPEN/三乙胺/甲酸/甲磺酸），酮的还原发生在高选择性的同时，促进了相邻氟代取代基的动态动力学拆分（DKR）过程，此为一锅反应。尽管在这一反应序列中观察到了酸介导的缩醛副产物，但通过用水淬灭反应，从33.14中分离出了所需的立体异构体33.16，收率为80%（99:1的对映体比）。最后，通过使用全氟-1-丁烷磺酰氟(PBSF, 33.17)对中间体33.16进行脱氧氟化反应，建立了最终的立体中心。在此反应中，使用DBU进行所需醇的选择性脱质子化是至关重要的，这一观察得到了计算研究的支持。此反应完全反转了立体化学，通过从水中重新结晶，以73%的产率和99.8%的纯度得到了Belzutifan（33）。