ADC连接子——FMoc-Val-Cit-PAB-PNP

研究背景

抗体偶联药物(antibody-drug conjugates，ADC)因其良好的靶向性及抗癌活性目前已成为抗肿瘤抗体药物研发的新热点和重要趋势,受到越来越多的关注。ADC药物由单克隆抗体，高效应的细胞毒性物质以及连接臂三部分组成，它将抗体的靶向性与细胞毒性药物的抗肿瘤作用相结合，可以降低细胞毒性抗肿瘤药物的不良反应，提高肿瘤治疗的选择性，还能更好地应对靶向单抗的耐药性问题^[1]。Fmoc-Val-Cit-PAB-PNP 是一种可降解的 ADC linker(连接子)，可用于合成抗体偶联活性分子。 

物质概述

从FMoc-Val-Cit-PAB-PNP的名称即可了解到，该物质是一种包含四个关键组成模块的有机合成构建单元。首先，FMoc(9-芴甲氧羰基)是一种常见的氨基保护单元，能够在合成过程中对活性位点进行有效屏蔽，避免发生非预期反应^[2]；其次是由Val(缬氨酸)与Cit(瓜氨酸)构成的二肽结构(-Val-Cit-)，这一片段不具有一定的空间柔性，能在物质分子结构中提供合理间距；再次是PAB(对氨基苄氧羰基)连接单元，其可作为中间桥梁连接前后片段，能够在特定条件下触发响应机制发生分子结构的重排。最后是PNP(对硝基苯酯)基团，该结构具有高度反应活性，可以作为分子结构的活性修饰点引入新的接枝部分。上述四个部分有机组合，决定了FMoc-Val-Cit-PAB-PNP在抗体偶联药物的设计与研制过程中具有重要应用。

应用

鉴于文献报道的FMoc-Val-Cit-PAB-PNP的应用研究相对匮乏，我们可以从其结构类似物Fmoc-Val-Cit-PAB-OH的应用研究中获得启发。例如生化研究中便报道了一种由组织蛋白酶B识别降解的采用二肽和PABOH间隔基的嵌段聚合物的制备方法。该制备方法包括以下步骤：（1）经Fmoc保护的连接键Fmoc-Val-Cit-PAB-OH与长链脂肪胺进行共价结合，得到Fmoc-Val-Cit-PABC-Cn；（2）去除Fmoc保护基得到Val-Cit-PABC-Cn；（3）脱保护后，将Val-Cit-PABC-Cn与甲氧基聚乙二醇羧酸衍生物结合，得到两亲性嵌段聚合物mPEG-Val-Cit-PABC-Cn。该嵌段聚合物通过自组装形成的纳米载药胶束能够实现癌细胞中的药物控释增强，具有低细胞毒性，作为疏水抗肿瘤药物载体具有高应用潜力。在物质概述中我们提到，PNP基团具有高度反应活性，可以作为分子结构的活性修饰点引入新的基团，更加证明该物质在药物设计与研制领域具有较高的应用潜力^[3]。

参考文献

[1]王兰,夏懋,高凯.抗体偶联药物的研究进展与质量控制[J].中国生物工程杂志, 2014, 34(4):85-94.DOI:10.13523/j.cb.20140414.

[2]陈正英.9-芴甲氧羰基作为N~α-氨基保护基在多肽合成中的应用[J].氨基酸和生物资源, 1987(4):22-30.

[3]余家会,安平,徐艳昀,et al.Block polymer capable of being degraded by cathepsin B and preparation method and application of block polymer.2016.