FMoc-Val-Cit-PAB-PNP的制备方法

背景及概述^[1]

FMoc-Val-Cit-PAB-PNP是一种有机中间体，可用于制备多肽偶合物。FMoc-Val-Cit-PAB-PNP 可由L-缬氨酸和L-瓜氨酸为原料通过五步反应制备得到。

制备^[1]

化合物H-1的合成：

将1.0eq.的Val溶于10％的碳酸钠水溶液中，在0℃条件下加入1.1eq溶于1,4二氧六环的Fmoc-Cl。在此温度下反应1小时后，将反应体系自然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，将反应液到入水中，乙醚萃取三次，将水溶液冷却后，稀盐酸进行酸化后，再用乙酸乙酯萃取三次，在减压条件下除去所得的有机溶液后得到化合物H-1。

化合物H-2的合成：

将化合物1.0eq.H-1溶于四氢呋喃溶液后，在0℃条件下加入1.1eq.的NHS和1.1eq.的DCC，将反应体系自然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，过滤除去不溶的DCU,再用冷却的四氢呋喃洗涤沉淀，合并有机溶液，在减压条件下除去所得的有机溶液后可以得到粗品H-2，直接用于下一步。

化合物H-3的合成：

将1.0eq.的化合物H-2溶于DME后，加入溶于碳酸氢钠水溶液的1.1eq.的Cit。再加入四氢呋喃提高溶解度。在反应在常温条件下搅拌16小时后，加入柠檬酸水溶液，异丙醇/乙酸乙酯体系萃取两次后，合并有机相，减压除去有机溶剂，将所得到的固体真空干燥6小时后，加入乙醚后，超声振荡后，过滤，干燥得到化合物H-3。

化合物H-4的合成：

将1.0eq.的化合物H-3和2.0eq.的对氨基苯甲醇溶于体积比2:1的二氯甲烷和甲醇溶液中，再加入2.0eq.的EEDQ。整个反应体系保持在常温条件避光反应36小时后，在40℃下减压除去有机溶剂，将所得到的固体置于乙醚溶液中，超声振荡后过滤，冷却乙醚洗涤固体后，即得到化合物H-4。

化合物H-5的合成：

将1.0eq.的化合物H-4和2.0eq.的吡啶溶于四氢呋喃溶液中，在-40℃，氮气保护的条件下，加入2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯后，自然升至室温反应。溶液分别搅拌12小时，24小时后再次冷却到-40℃，补加2.0eq.的吡啶和2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯，最终反应36小时后，加入乙酸乙酯，依次用柠檬酸，水，饱和食盐水洗涤后，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品H-5。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811154973.5 ODN或衍生物的多肽偶合物及其制备方法和应用