2-胺甲基吡嗪盐酸盐的绿色制备

背景技术

吡嗪类化合物在自然界中不仅广泛存在,并且具有许多生理活性。以吡嗪核为原料合成具有生理活性的天然产物或衍生大量的化合物以供活性筛选之用一直以来都是吡嗪化学的研究核心,因此对他们的研究非常广泛深入。在各种吡嗪衍生物当中,2-胺甲基吡嗪是一种常用的医药中间体和原料,常作为药物的重要侧链或合成砌块,例如在组胺H1受体拮抗剂噻二唑类化合物和具有治疗心力衰竭作用的NCX抑制剂苄氧基苯基衍生物以及5-羟色氨抑制剂氮杂环酰胺化合物的制备过程中,都需要用2-胺甲基吡嗪作为原料,因此2-胺甲基吡嗪在药物分子靶标设计中是一类重要的骨架,其合成研究具有极其重要的意义,也一直受到人们的关注。

文献报道2-胺甲基吡嗪的合成途径主要有三条，(1)文献J.Med. Chem.,1968,11(4):911-912研究了利用Gabriel伯胺合成法制备2-胺甲基吡嗪。以a-氯甲基吡嗪为原料,先与邻苯二甲酰亚胺反应,然后水解制得2-胺甲基吡嗪。但此法的起始原料a-氯甲基吡嗪不易制备,且操作步骤较多,反应时间较长,反应易同时生成副产物。(2)专利JP,2001089459[P],1999-09-21和文献Synlett,2001,10 :1623-1625报道了利用氰基吡嗪的直接催化氢化制备2-胺甲基吡嗪。但此法需要在高温、高压下用Raney Ni催化进行,反应条件苛刻,反应设备昂贵,加氢还原产物中同时伴有仲胺以及吡嗪环中双键的还原产物生成,反应过程不易控制。(3)文献《药学进展》2007,31(6) :277-279报道了采用红铝-甲苯溶液作为还原剂,对氰基吡嗪中的氰基进行还原,制备得到2-胺甲基吡嗪,但还原所得2-胺甲基吡嗪的收率较低。因而在吡嗪化学中,在温和的条件下,高效、过程可控制地制备2-胺甲基吡嗪是非常重要的。

鉴于2-胺甲基吡嗪在室温下的稳定性较差人们经常将其进行酸化,制成2-胺甲基吡嗪盐酸盐进行保存。

制备方法

1)在氮气保护下,将摩尔比为1:0.01:1.2的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中,回流反应制得a-氯甲基吡嗪;

2)将上述制得的a-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15℃以下,a-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1:0.1。然后按a-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1:1,在搅拌下加入六亚甲基四胺(乌洛托品),控制温度在28℃以下,加完后温度为0℃反应,反应时间为20小时,得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐。向上述反应混合物中加入浓盐酸及乙醇,于30°C反应5小时,冷却、过滤、洗涤、干燥,得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品。

3)将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-胺甲基吡嗪盐酸盐产品。摩尔收率为46%,以2-甲基吡嗪计[1]。

参考文献

[1] 周峰岩. 医药中间体2-胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法:CN200910229711.5[P]. 2010-04-28.