2-胺甲基吡嗪游离碱和盐酸盐的制备

背景及概述^[1]

吡嗪类化合物在自然界中不仅广泛存在，并且具有许多生理活性。以吡嗪核为原料合成具有生理活性的天然产物或衍生大量的化合物以供活性筛选之用一直以来都是吡嗪化学的研究核心，因此对他们的研究非常广泛深入。在各种吡嗪衍生物当中，2-胺甲基吡嗪是一种常用的医药中间体和原料，常作为药物的重要侧链或合成砌块，例如在组胺H1受体拮抗剂噻二唑类化合物和具有治疗心力衰竭作用的NCX抑制剂苄氧基苯基衍生物以及5-羟色氨抑制剂氮杂环酰胺化合物的制备过程中，都需要用2-胺甲基吡嗪作为原料，因此2-胺甲基吡嗪在药物分子靶标设计中是一类重要的骨架，其合成研究具有极其重要的意义，也一直受到人们的关注。

成盐制备^[1]

CN200910229711.5报道了一种医药中间体2-胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，(1)氮气保护下，将摩尔比为1∶0.01~0.1∶1~1.3的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；(2)将制得的α-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15℃以下，然后在搅拌下加入六亚甲基四胺，控制温度在28℃以下，加完后温度为0~100℃反应，反应时间为1~20小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐；向上述反应混合物中加入过量的浓盐酸及溶剂乙醇，进行反应，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品；(3)将上述粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到本发明。本发明原料廉价易得、总收率较高、后处理简单，适于工业化生产。

游离碱合成^[2-3]

报道一、

向反应瓶中加入2-氰基吡嗪(8.0g，76.1mmol)，二氧六环(120mL)和RaneyNi(约1g)，反应液氢气置换，在氢气袋压力下加热至90℃搅拌反应过夜，TLC显示原料基本反应完全。反应液冷却，抽滤，滤液减压旋干得到8.3g产物2-胺甲基吡嗪，收率：100％。

报道二、

将2-甲基吡嗪（27.9g，0.297mol）和乙酸（450mL）加入圆底烧瓶中， 在25℃的油浴中保温，分批加入硝酸铈铵（325.5g，0.594mol），约15分钟加完，反应液为橙黄色澄清液，反应液升温至40℃，反应1小时，此时反应液变为深红色，TLC检测反应完毕，反应液降温到10℃，加入水（650mL）萃灭，再用二氯甲烷（350mL×3）萃取反应液，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，精馏（52-56℃,15mmHg）得到26g无色透明液体（收率81%），2-醛基吡嗪¹HNMR（CDCl₃）δH= 8.42-8.76（m,1H）,9.20(s,1H), 10.17(brs,1H)。

将2-醛基吡嗪（26g，0.240mol）和10%乙酸钠水溶液（300mL，0.365mol）加入到圆底烧瓶中，在5℃的水浴中保温，分批加入盐酸羟胺（16.56g，0.245mol），约30分钟加完，加完后，反应液升温至25℃，搅拌30分钟后，加入二氯甲烷（200mL）萃取，有机相加入连二亚硫酸钠（83.5g，0.482mol），室温下反应3小时后，反应液用水洗（100mL），除去盐，有机层再加入饱和氯化氢乙醇溶液（150mL），析出白色沉淀，过滤得到2-胺甲基吡嗪白色固体（23.5g，得率91%，纯度97.0%），¹HNMR(DMSO) δH = 4.22-4.26 (m,2H), 6.80 (brs,2H), 8.65-8.72 (m,2H), 8.82 (d,1H)。

参考文献

[1] CN200910229711.5医药中间体2-氨甲基吡嗪盐酸盐的制备方法

[2] [中国发明] CN202010463283.9 一种具有含氮桥环、螺环或并环结构的化合物及其用途

[3] [中国发明,中国发明授权] CN201310147380.7 吡嗪甲胺衍生物的合成方法