1,1-二氧代-六氢-1L6-硫基吡喃-4-甲酸的合成

介绍

1,1-二氧代-六氢-1L6-硫基吡喃-4-甲酸（常用名“四氢-2H-噻喃-4-羧酸-1,1-二氧化物”）是一种含硫杂环羧酸，分子式为 C₆H₁₀O₄S，可看作六氢噻喃环中硫原子被氧化为砜基后，在4位连接一个羧基形成的饱和六元含硫杂环化合物。 其极性较强，预测 pKa约为4.05，可作为有机合成和药物研发中含砜结构的原料。其4位羧基可经酯化、酰胺缩合、还原为醇或转化为酰卤/活化酯，快速接入酰胺、酯、醇及其他药效片段；噻喃砜环则兼具极性、代谢稳定性和氢键接受能力，可用于引入方向性明确的立体电子效应，并调节溶解度、pKa、构象及亲脂性。

图一 1,1-二氧代-六氢-1L6-硫基吡喃-4-甲酸

合成

将3,3-二甲基-2,4-二氧杂-9-噻螺[5.5]十一烷-1,5-二酮-9,9-二氧化物1（20.0 g，76.3 mmol）和6 N盐酸（60 mL）和消泡剂204（200 mg，相对于1的1重量%）装入装有机械搅拌器和热电偶的250 mL三颈圆底烧瓶中。然后将反应物加热回流，收集馏出物，直至内部温度达到100eC；此后使反应再回流8小时，或直至LC/MS显示1至2的完全转化。然后将反应冷却至室温并保持约12小时，在此期间产物从溶液中结晶。将浆料冷却至0°C 1小时，然后过滤。将滤饼在60℃的真空烘箱中用氮气吹扫干燥过夜，得到白色结晶固体产物1,1-二氧代-六氢-1L6-硫基吡喃-4-甲酸（8.84 g，49.6 mmol，65%收率，与苯甲酸苄酯标准相比，1H NMR定量>98 wt%）。化合物（V）的H NMR与文献报道一致。1H NMR（500 MHz，CDCIa）6 7.33（dt，J=8.3，5.4 Hz，4H），7.05（td，J=8.5，3.3 Hz，4H），5.63（s，1H），5.52（s，1 H），4.29-4.16（m，2H），3.73，2.47-2.34（m，2H），1.38（d，J=4.7 Hz，7H），1.34（s，5H），1.20（d，J=7.0 Hz，5H，1.17-1.12（m，12H）[1]。

图二 1,1-二氧代-六氢-1L6-硫基吡喃-4-甲酸的合成

参考文献

[1]Current Patent Assignee: UNIVERSITY OF GRONINGEN - WO2020/38812, 2020, A1