硝唑尼特的应用

背景及概述^[1][2]

近年来，硝唑尼特作为一种高效、广谱抗动物与人体寄生虫、细菌和真菌感染的药物被广泛关注，它是美国药品和食品监督管理局(FDA)批准的个和唯一的用于治疗隐孢子虫属的药物，也是40多年来批准用于治疗贾第虫属的种新药，目前在澳大利亚、新西兰、美国、加拿大、墨西哥等国家上市，我国农业部还没有该产品注册。

硝唑尼特为硝基噻唑酰胺化合物，化学名是2-乙酰氧基-N-(5-硝基-2-噻唑)苯甲酰胺[2-(acetolyloxy)-N-(5-nitro-2-thiazolyl)benzamide]。在硝唑尼特的制备中，文献方法是先将水杨酸乙酰化，再制成酰卤，最后与2-氨基-5-硝基噻唑缩合，产率70％。该法(见反应式)的缺陷是产物在后续的反应中会脱掉乙酰基，影响了硝唑尼特的收率。

理化性质^[1]

硝唑尼特(Nitazoxanide，CAS号：55981-09-4)为硝基噻唑苯酰胺化合物，1996年在墨西哥首次作为抗寄生虫药物上市，后陆续在澳大利亚、新西兰、美国等国上市。硝唑尼特在常温常压下是一种淡黄色粉末,不溶于水,微溶于乙醇,能溶于二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等有机溶剂。上市剂型为片剂(500mg)和干混悬剂(60ml,100mg/5ml)；美国于2002年11月22日批准硝唑尼特作为由隐孢子虫、蓝氏贾第鞭毛虫引起的12月-11岁儿童腹泻的治疗药物上市，剂型为混悬剂。其结构式为：

硝唑尼特

硝唑尼特也是40年来首次被批准用于治疗兰伯贾第鞭毛虫感染引起腹泻的药物,现在已经在美国、澳大利亚、墨西哥及拉丁美洲部分国家上市。并被用来治疗由肠道寄生虫、肠道菌和轮状病毒感染引起的动物和人的腹泻,随着研究的深入硝唑尼特现在被广泛的应用于由肠道菌和肠道寄生虫引起的艾滋病患者的腹泻。硝唑尼特安全性高,抗菌杀虫谱宽,应用广泛,是一种很好的除寄生虫药,具有广阔的市场前景。目前国内只有中国农业科学院上海兽医研究所对硝唑尼特及其干混悬剂在狗和山羊体内的药代动力学特征进行了研究,但至今仍未有产品上市

应用^[3]

体外试验研究表明,硝唑尼特具有广谱抗菌和抗寄生虫作用,能够治疗由痢疾变形虫、贾第鞭毛虫、阴道毛滴虫等蠕虫和原生动物和空肠弯曲杆菌、艰难梭状芽孢杆菌、产气荚膜杆菌、幽门螺旋杆菌等细菌引起的感染。硝唑尼特用于治疗儿童蛔虫病和膜壳绦虫病能起到类似于阿苯达唑和吡喹酮的效果。

制备^[2]

在250ml三口烧瓶上依次装有温度计、回流冷凝管，依次加入阿司匹林36g(0.2mol)，2-氨基-5-硝基噻唑14.5g(0.1mol)，完全无水的1,2-二氯乙烷200mL，磁力搅拌子一个，塞上玻璃塞后于集热式恒温加热磁力搅拌器(油浴)上加热至100℃，剧烈回流24小时后停止反应，趁热减压过滤后，缓慢冷却滤液至室温。

将滤液于减压旋转蒸发器上减压蒸干，得到硝唑尼特粗品。将粗品中加入60mL异丙醇，加热至75℃搅拌15分钟。减压过滤，滤饼洗涤两次，每次约10mL冷异丙醇，再用每次40mL的蒸馏水溶液洗涤五次。抽干滤饼，得到硝唑尼特纯品。产品真空干燥，得产品18.60g。用C18色谱柱(4.6nm×250nm，填料SinoChrom，粒度5μm)，以乙腈：甲酸水溶液(10mmol/L)为60:40的流动相在吸收波长为254nm下进行高效液相测定样品纯度为96％，转化率为58.2％。

药理学特征

硝唑尼特的药效作用机制尚不十分明确,但近几年的研究表明,其作用机制不同于硝基咪唑类药物,硝唑尼特作用于厌氧菌和寄生虫厌氧能量代谢的关键通路,抑制了丙酮酸盐:铁氧化还原蛋白酶(PFOR)参与的酶依赖性电子转移反应,是丙酮酸盐:铁氧化还原蛋白酶系统的非竞争性抑制剂。其作用于丙酮酸盐:铁氧化还原蛋白酶反应的步,妨碍了丙酮酸盐和焦磷酸硫胺素辅助因子的结合从而干扰和破坏了体内需氧和厌氧微生物、厌氧原生动物和寄生虫的能量代谢,抑制了微生物和原生动物的生长。硝唑尼特在体内代谢成具有药物活性的替唑尼特发挥作用。

安全耐受性

动物和人对硝唑尼特具有较高的耐受性,在临床应用和试验研究中未发现有严重的中毒反应。有研究发现硝唑尼特对小鼠经口的急性毒性大于4000mg/kg,腹腔注射大于95mg/kg。为了观察硝唑尼特的毒性反应,把12条成年健康狗随机分成两个试验组,分别单剂量给予300mg/kg·bw的硝唑尼特片剂和混悬剂,发现两组受试动物均出现食欲减退,粪便变稀,精神不佳等症状,另有少数受试动物出现局部皮肤黄染,皮疹等症状。

试验结束后不再给药的情况下,以上可见的毒性反应均自动消失。人的耐受性试验发现,部分受试者出现腹痛、腹泻、头痛、恶心和呕吐等症状,停药后上述症状均可自动消失,目前临床应用硝唑尼特尚无严重的不良反应报道。

主要参考资料

[1] 李少华, 熊远珍, & 匡滨海. (2006). 硝唑尼特合成方法的改进. 中国现代应用药学, 23(5), 368-369.

[2] 陈阜新, & 韩洪刚. (2004). 硝唑尼特——一种新的抗原虫药. 中国药师, 7(5), 394-395.

[3] 梁晓英, 李凌丹, 陈昆, 曾宪政, 李建华, & 宫鹏涛, et al. (2009). 硝唑尼特治疗犬贾第虫病的研究. 中国兽医学报, 29(7), 882-884.