帕尼单抗的药理作用

发布日期:2020/3/10 7:47:18

背景及概述^[1][2]

帕尼单抗是个完全人源化单克隆抗体，其靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR)。EGFR在正常情况下可帮助调节人体内细胞的生长，但其也会刺激癌细胞生长。EGFR存在于癌细胞的表面，当体内出现蛋白质与EGFR相结合时，EGFR会被激活，如表皮生长因子(EGF)或转化生长因子a(TGF-alpha)。结合改变了EGFR的形态，刺激肿瘤细胞的生长。帕尼单抗与EGFR相结合，可阻止其与EGF或TGF-alpha结合，从而阻断癌细胞生长。帕尼单抗在转移性结肠癌初次化疗后病情进展的患者中仅有单药方案进行过验证。帕尼单抗加支持治疗和单用支持治疗的缓解率分别是8%和0，当患者次或第二次病情进展时，帕尼单抗为西妥昔单抗单药治疗之外的另一种选择。

药理作用^[2]

EGFR是酪氨酸激酶Ⅰ型受体亚家族的一个成员，包括EGFR（HER，c-ErbB-1），HER2/neu，HER3和HER4。EGFR是一种跨膜糖蛋白，在许多正常上皮组织（包括皮肤和毛囊）中为一种组成性的表达成分，很多人类肿瘤（包括结直肠肿瘤等）中发现EGFR的过量表达。EGFR和其正常配体（如EGF，转化生长因子α）的相互作用导致一系列细胞内酪氨酸激酶的磷酸化和活化，从而实现调节细胞生长和存活、运动、增殖和转化中的分子转录。帕尼单抗可以特异性地与正常和肿瘤细胞的EGFR结合，是一种EGFR配体的竞争性抑制剂。非临床研究显示，帕尼单抗与EGFR的结合可以阻止配体诱导受体的自磷酸化和受体相关激酶的活化，抑制细胞生长和诱导其凋亡，降低促炎症细胞因子和血管生长因子的产生及EGFR的内化。动物体内研究和体外研究均证明，可以抑制某些表达EGFR的人类肿瘤细胞系细胞的生长和存活。

药动学^[2]

帕尼单抗单剂量给药时呈非线性动力学的特征。单剂量1h静脉输注后，药时曲线下面积（AUC）的增加大于剂量比例，剂量高于2mg·kg-1时，其AUC与剂量成比例增加。当剂量从0.75到9mg·kg-1时，清除率从30.6下降到4.6mL·kg-1·d-1。按照推荐的用法6mg·kg-1静脉输注1h，每2周1次，至少3次给药后，药物在体内达到稳态，药物峰谷浓度分别为（213±59）和（39±14）mg·L-1，AUC为（1306±374）mg·d·mL-1，机体的总清除率为（4.9±1.4）mL·kg-1·d-1，消除半衰期为7.5d(3.6～10.9d)不等。特殊人群的药动学：群体药动学研究表明，15％的21～88岁男性非白种人，轻度到中度的肝肾功能不全及在肿瘤细胞中EGFR膜染色强度为1+，2+，3+者，其药动学参数无明显变化。帕尼单抗未进行对肝肾功能异常病人的药动学研究，也缺乏对儿童的药动学研究。

适应证^[2]

帕尼单抗的适应证是EGFR表达阳性且在进行含氟尿嘧啶、奥沙利铂，伊立替康的化疗方案之后病情仍然进展的、转移的结直肠癌。帕尼单抗对EGFR表达的转移性结直肠癌治疗的有效性是建立在无疾病进展存活期基础上，目前尚无数据证实使用帕尼单抗可改善疾病相关的系统症状或增加生存期限。FDA尚未批准的适应证包括：①转移的结直肠癌；②转移的肾细胞癌；③晚期非小细胞肺癌。