2-氯-6-氟苯酚的一种制备方法

背景技术

2‑氯‑6‑氟苯酚是陶氏益农开发的新型除草剂氟氯吡啶酯(halauxifen‑methyl)和氯氟吡啶酯(florpyrauxifen‑benzyl)的关键中间体，也是一类重要的医药中间体。

目前，文献和专利报道的2‑氯‑6‑氟苯酚的制备方法主要有以下几种：

1、邻氟苯酚直接氯化法，其以价格不菲的2‑氟苯酚为起始原料，与氯气进行反应。然而，由于羟基的空间位阻作用，其对位异构体2‑氟‑4‑氯苯酚的生成量是目标产物2‑氯‑ 6‑氟苯酚的1.4倍。因此，目标产物的产率较低且不易分离纯化。

2、2‑氯‑6‑氟苯甲醚水解法(J .Org .Chem .USSR 1974 ,1237)，其以2‑氯‑6‑氟苯甲醚为原料，水解生成目标产物，但该原料昂贵且不易得，不适合工业化生产。

3、CN1740130A和CN1301949C公开了一种以价格不菲的邻氟苯酚为原料，经过磺化、氯化和水解脱磺酸基三步反应制得目标产物的合成方法，但该合成方法使用大量浓硫酸，产生大量的三废，环境不友好，且生产条件要求较高，操作危险性较大。

4、CN103435452A公开了一种以价格不菲的邻氟苯酚为原料，用次氯酸钠水溶液直接氯化制得目标产物的合成方法，操作简单，成本较低，但该合成方法会有20％‑30％的对位氯代副产物产生，使产品收率不高。

5、CN116903445A公开了一种以2,6‑二氯硝基苯为原料，经氟化、硝基还原(催化氢化)和重氮化水解三步反应得到目标产物的合成方法，但催化剂价格昂贵，该合成方法生产成本较高。

由以上内容可知：虽然2‑氯‑6‑氟苯酚的合成工艺较多，但是很多原材料价格贵，并不属于大宗原材料，部分工艺还需要使用昂贵的重金属催化剂，工业成本较高，或者使用具有腐蚀性、环境不友好的原材料或试剂，不仅带来操作风险，而且产生大量三废。

制备方法

1、称取2,6‑二氯苄腈(化合物1，10g，0.058mmoL，1eq.)、环丁砜(30g)和氟化钾(5.05g，0.087mmol，1.5eq.)，称取催化剂双(三苯基正膦基)氯化铵(1.66g，0.0029mmol，0.05eq.)，加入到100mL的三口瓶中，开始加热，升温至内温150℃，反应16h，停止反应，GC检测目标产物(化合物2)占85％，双氟副产物占10％，浓缩除去环丁砜，直接精馏收集2‑氯‑6‑氟苄腈，产品含量97％，产品收率80.6％。

2、向反应瓶中加入有效氯含量10wt％的NaClO水溶液(54.55g，0.154mol，2eq)和30wt％的NaOH水溶液(10.75g，0.080mmol，1.05eq)，降温至10℃，将化合物2(11.9g，0.077mol，1eq.)分3批次加入，间隔10min，第一批次加入3g；第二批次加入3g；第三批次将剩下的5.9g加入，待反应液澄清，LC监控反应液，原料残余小于0.2％则停止反应，得中间态反应液，经检测中间态的含量为98％。该中间态反应液未经处理直接进行下一步。

对未经处理的中间态反应液进行加热，首先升温到外温80℃，当反应液内温升到75℃时，会进一步快速升温到100℃，然后，马上将外温降至20℃，继续搅拌1h，停止反应，用DCE萃取，收集有机相并浓缩，得到粗品10.57g，检测其中化合物3含量为93％，相对收率91％，釜残进行下一步反应。

3、250mL反应釜中投入得到的化合物3粗产品(15.26g，0.1mol，1eq.)和浓硫酸(100mL)，搅拌均匀后，于5℃滴加20％亚硝酸钠水溶液(37.95g，0.11mol，1.1eq.)，滴加完，于5℃搅拌反应3h，生成重氮盐中间体，再将上述反应的反应液倒入水中，回流3h，停止反应，加入二氯乙烷萃取，浓缩有机相，收集目标产物2‑氯‑6‑氟苯酚13.3g，含量98％，收率89％。

参考文献

[1]利尔化学股份有限公司. 一种2-氯-6-氟苯酚及其关键中间体的合成方法:CN202410492139.6[P]. 2024-08-23.