维帕他韦的说明书

背景及概述^[1][2]

维帕他韦是吉利德科学公司开发的新型的泛基因型丙肝药，其为NS5B抑制药索非布韦和NS5A抑制药维帕他韦(velpatasvir，VEL)组成的复合片剂，每天口服一次。美国FDA和欧盟先后在2016年6月和7月分别批准了Epclusa用于治疗感染基因1～6型丙型肝炎病毒的成人患者，可单用于没有肝硬化或代偿性肝硬化患者，也可与利巴韦林联用治疗伴有失代偿性肝硬化患者。维帕他韦在各基因型患者中均获得较好疗效，有望免除基因分型测试，提高丙肝患者治愈率。

维帕他韦

应用

维帕他韦(Velpatasvir)则是一种泛基因型NS5A抑制剂。由于Epclusa与现有的治疗方案相比有着重大进展，美国FDA将其认定为突破性药物，并用2016年6月批准了其上市申请。Epclusa表现出了泛基因型药物一贯的高治愈率，其中包括HCV基因型2和3感染患者，此两种基因型一直需要联合利巴韦林或其他多药联合治疗。它为所有6种基因型丙肝感染患者提供了一种安全、简便、有效的治疗方法。

作用机理^[3]

丙肝病毒是黄病毒科的一种正链ＲNA病毒，9．6kb基因编码三个结构性蛋白质和七个非结构蛋白。非结构蛋白质中包括NS5BＲNA依赖的ＲNA聚合酶(ＲdＲp)，NS5B聚合酶包括5个变构位点(ThumbI，ThumbⅡ，PalmI，PalmⅡ和PalmⅢ)，调节聚合酶的基本构象来保持催化活性。而人体细胞中不表达与NS5BＲdＲp功能相近的酶，这就使得NS5BＲdＲp的抑制药具有高度的选择性，为抗HCV疗法提供了潜在靶点。

丙肝病毒NS5A蛋白是一种多功能的ＲNA结合蛋白，NS5A虽不具备催化活性，但在丙肝病毒生命周期的不同阶段均发挥重要作用，包括参与病毒复制和病毒粒子的组装。维帕他韦是第二代NS5A抑制药，对所有基因型HCV以及常见的NS5A突变和耐药性突变均有良好的体外抗病毒活性。

药动力学

口服维帕他韦后，维帕他韦的Tmax为3h。和空腹服用相比，进食标准餐和高脂肪餐会使维帕他韦的达峰时间延长34%和21%，进入血液后维帕他韦的血浆蛋白结合率超过99．5%。维帕他韦主要通过CYP2B6、CYP2C8、CYP3A4代谢，77%通过胆汁排泄。维帕他韦的半衰期为15h，主要通过粪便(94%)排泄，少量(0．4%)通过尿液排泄。提示该药可采用日服一次的给药频率。与半衰期相一致的是，口服3天后，体内有一定的药物积累量，积累比例高达144%。各基因型丙肝患者血浆药动学趋势类似。

用法用量与禁忌

维帕他韦每天口服一次，可与或不与食物同服，推荐治疗方案和周期为:①对于无肝硬化或伴有代偿性肝硬化(Child-PughA)的丙肝患者，需口服12周;②对于失代偿性肝硬化(Child-PughB或C，中重度肝硬化)的丙肝患者，需与利巴韦林联用12周。上述建议剂量不适用于肾功能严重损害的患者或肾脏疾病末期患者。

在与维帕他韦联用时，利巴韦林的推荐剂量(与食物同服)是基于患者体质量而确定的:体质量低于75kg的患者，每天服用1000mg利巴韦林，体质量高于75kg的患者，每天服用1200mg利巴韦林，分两次服下。利巴韦林的初始剂量和治疗剂量可以根据血红蛋白和肌酐清除率酌情减少。若要调整利巴韦林的剂量，可参考利巴韦林处方信息。禁用利巴韦林的患者，也不得联用维帕他韦和利巴韦林。不推荐与胺碘酮同时给药。对于没有其他可行治疗方案的患者，建议进行心脏监测。

制备^[2]

1.1化合物15的合成

在1.0L的反应瓶中加入50.0g化合物14和250mL甲醇，然后在搅拌状态下滴加55.0g浓盐酸。滴加完后，加热升温至55-60℃，搅拌反应12小时。TLC(PE∶EA＝1∶1，Rf＝0.1)显示反应结束。在50℃下，减压浓缩至干。加入适量甲醇带蒸两次，得产品57.0g。收率100％，直接用于下步反应。

1.2化合物16(式V)的合成

在1.0L的反应瓶中加入61gCDMT(2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪)和400mL甲醇。在氮气保护下，用冰浴降温至0-5℃，快速加入81gN-甲基吗啉，加完后搅拌半小时至溶清。

在5.0L的三口反应瓶中加入50g化合物15、57.7gMOC-D-苯甘氨酸和1.0L二氯甲烷。在氮气保护下，滴加上述制得的CDMT溶液，滴加时控温10-20℃。滴加完毕，在20-25℃下，搅拌反应两小时。取样送LC-MS检测显示反应结束。向反应混合液中，滴加500mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应(有少量气泡产生)，静置分层。水相再用二氯甲烷(1.0LX2)萃取两次，合并有机相用1.0L饱和碳酸氢钠洗涤一次。有机相在45℃下减压浓缩干，柱层析纯化得60.0g化合物16，为棕色固体，收率70.2％。

1.3化合物17(式II)的合成

在500mL三口瓶中加入30.0g化合物16和200mL四氢呋喃。在氮气保护下，用冰浴降温至0-5℃，分批加入6.0g钠氢，加料时控温0-10℃。加完后，在0-10℃下，搅拌反应半小时。然后，滴加16.0g2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯。滴加完后，搅拌反应三小时。取样送LC-MS检测显示反应结束。滴加100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应(有大量气泡产生)，用乙酸乙酯(100mLX3)萃取三次。合并有机相，用100mL饱和碳酸钠洗涤两次，100mL饱和食盐水洗涤一次。有机相45℃减压浓缩干得37.0g化合物17，为淡黄色油状物，收率91.4％，直接用于下步反应。

1.3化合物19(式III)的合成

在1.0L的三口反应瓶中加入50.0g化合物18(式VI)和500mL四氢呋喃。在氮气保护下，用冰浴降温至0-5℃。然后分批加入8.0g钠氢，加料时控温0-10℃。加完后，在0-10℃下搅拌反应半小时。然后向反应混合液中滴加20.0g2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯。滴加完后，搅拌反应三小时。取样送LC-MS检测显示反应结束。向反应混合液中，滴加200mL饱和氯化铵溶液淬灭反应(有大量气泡产生)，用乙酸乙酯(1.0LX3)萃取三次，合并有机相用500mL饱和碳酸钠洗涤两次，500mL饱和食盐水洗涤一次。有机相45-50℃减压浓缩干得58.2g化合物19，为淡黄色油状物，收率92.0％，直接用于下步反应。

1.4化合物20(式IV)的合成

在氩气保护下，向在烘箱中100℃下干燥过的250mL反应瓶中加入18.6g化合物19，18.1g化合物17，6.4g碳酸钾，673mgPd(OAc)2，2.46gSPhos和300mL无水N，N-二甲基乙酰胺。加完后，在氩气氛围下，加热升温至120℃，搅拌反应12小时。取样用TLC检测显示反应结束。降温至20℃，向反应液中加2.0g硅藻土，过滤除去黑色不溶物，滤饼用二氯甲烷洗涤。向滤液中，加150mL水淬灭反应，用400mL二氯甲烷萃取三次；合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，减压浓缩干。浓缩物用柱层析色谱柱分离，得到23.8g化合物20，收率73％。

1.5化合物21(式VII)的合成

向1.0L反应釜中依次抽入200g乙腈、16.0g甲醇。开启搅拌，加入20.0g化合物20。升温至60～65℃，滴加浓盐酸10mL。滴加完后，在60～65℃下，搅拌反应2小时。取样HPLC检测显示反应结束。降温至20～30℃。离心，滤饼用20g乙腈泡洗一次，所得产品烘干后，将其溶入50g二氯甲烷配成溶液直接用于下一步反应。

1.6化合物1(式I)的合成

在氮气保护下，向50L反应釜中依次加入CDMT(2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪)0.58kg，甲醇2.5kg，降温至0～10℃。滴加N-甲基吗啉0.77kg。升温至10～20℃搅拌0.5h，待用。

向另一反应釜中抽入上述化合物20的二氯甲烷溶液(含1.8kg化合物20)。开启搅拌，投入0.67kgMoc-L-缬氨酸。升温至30～35℃。滴加上述自配缩合剂，滴毕，30～35℃保温反应2h。取样HPLC检测显示反应结束。向体系中加入10％碳酸氢钠溶液8.0kg，搅拌15min，静置10min分液，取下层有机相，水相弃去。有机相依次用3％盐酸8.0kg，10％碳酸氢钠溶液8.0kg，水8.0kg各洗涤一次。有机相于50～55℃减压浓缩至干得化合物1的粗品。

1.7化合物1的精制纯化

向化合物1粗品中加入21.0Kg的无水乙醇，升温至40～45℃，搅拌至体系溶清。滴加0.93kg36％盐酸，滴毕，40～45℃搅拌0.5h，降温至20～30℃，搅拌12～14h，降温至0～10℃。0～10℃保温搅拌反应2～3h。过滤，湿品用3.0kg无水乙醇淋洗一次。向反应釜中加入上述盐酸盐湿品，15.0kg乙酸乙酯，25～35℃搅拌0.5h。加入13kg10％碳酸钠水溶液。升温至30～35℃，搅拌1～2h，待体系溶清。静置10min，分液，取上层有机相，水相再用8.0kg乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，8.0kg的去离子水洗涤一次。50～60℃减压浓缩至干称重。

向游离粗品中加入9.5kg的无水乙醇，升温至30～35℃，搅拌10min，待体系溶清。滴加12.6kg10％磷酸水溶液，控温30～40℃。滴毕，30～40℃搅拌1h，降温至0～10℃。0～10℃保温搅拌反应15～20h，过滤，湿品用3.0kg无水乙醇淋洗一次。湿品称重。向反应釜化合物1磷酸盐湿品，10.0kg乙酸乙酯，25～35℃搅拌0.5h。加入10.0kg10％碳酸钠水溶液。升温至30～35℃，搅拌2～3h，待体系溶清。静置10min，分液，取上层有机相，水相再用5.0kg乙酸乙酯萃取一次。

合并有机相，5.0kg的去离子水洗涤一次。50～60℃减压浓缩至干称重。向浓缩物中加入3.2kg的无水乙醇，升温至50～55℃溶清，待用。准备另一反应釜，加入20.0Kg的去离子水，滴加化合物1的乙醇溶液，滴毕，降温至10～20℃继续搅拌1h，过滤，湿品用1.0Kg去离子水淋洗一次。湿品于60～70℃减压烘干得到高品质的化合物2.2kg，产品纯度：99.72％，单杂0.05％，两步总收率74.8％。

主要参考资料

[1] 侯飞飞, 祁兴顺, & 郭晓钟. (2016). 索非布韦联合维帕他韦治疗基因型1、2、4、5和6hcv感染的临床疗效及安全性. 临床肝胆病杂志(1), 156-156.

[2] 张道旭, 李超, & 孙闻. (2017). 维帕他韦关键中间体的合成工艺研究. 广州化工, 45(14), 105-106.

[3] 张琼方, & 张大志. (2018). 基于索磷布韦的丙型肝炎治疗方案在中国的价值和应用潜力. 中华肝脏病杂志, 26(3), 233.