维帕他韦的合成方法

丙型肝炎病毒感染严重危害人类健康,是输血后肝炎的主要病因之一。目前,全世界丙型肝炎感染率为3％,由此推算约有1.7亿至2.0亿人为丙型肝炎病毒感染者,每年新增感染者约为350万人。目前，以NS5A为抗病毒靶点的研究已成为抗HCV领域的热点。维帕他韦(CAS:1377049-84-7)作为吉利德开发的一款新型NS5A型丙肝特效药，具有广大的市场前景。

合成方法

一种维帕他韦的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将化合物1和化合物3进行缩合反应得到化合物4：

(2)将化合物4和化合物5进行缩合反应得到化合物6：

(3)化合物6在醋酸铵作用下发生环合反应得到化合物7；

(4)化合物7芳构化得到产品化合物8即维帕他韦；

所述步骤(1)的缩合反应中碱选自碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或醋酸钾；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醇或丙酮；反应温度为0～80℃；

所述步骤(2)的缩合反应中碱为碳酸铯、叔丁醇钾、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醇或丙酮；反应温度为0～80℃；

所述步骤(3)的环合反应选用溶剂为甲苯或二甲苯，反应温度为70～140℃；

所述步骤(4)的芳构化反应所用的氧化剂为二氧化锰或二氯二氰基苯醌进行直接氧化或者用钯、烯烃混合体系进行转移氢化完成芳构化，所用的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯或二甲苯；反应温度为0～140℃。

参考文献

CN105732765B