3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成

近年来，具有三维立体结构的双环[1.1.1]戊烷(BCP)类化合物在医药合成领域备受关注，其不仅表现出独特的生理活性，还是苯环、内炔烃、叔丁基的生物电子等排体，在药物设计中应用广泛，备受药物化学家的青睐。3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸作为双环[1.1.1]戊烷(BCP)类化合物中的重要一员，其应用前景同样广泛，有必要对其合成策略进行探究。

合成方法

一种3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，其特征在于，合成路线如下：

具体合成步骤包括：

1)向-5～5℃溶解有化合物A双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸-3-羧酸甲酯的四氢呋喃溶液中，滴加还原剂，混合溶液在室温条件下充分反应，获得化合物B 3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯；

2)在室温条件下，化合物B 3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯、溴化试剂、三苯基膦和咪唑在二氯甲烷溶液中充分反应，获得化合物C 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯；

3)在室温条件下，化合物C 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯和碱Ⅰ在第一溶剂中充分反应，获得化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

4)在室温和氢气保护条件下，化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸、催化剂和碱Ⅱ在第二溶剂中充分反应，获得化合物CP 3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸。

进一步的，所述步骤1)中化合物A双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸-3-羧酸甲酯与还原剂的摩尔比为1:(1～2.0)。

进一步的，所述步骤2)化合物B 3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯与溴化试剂、三苯基膦、咪唑的摩尔比1：(1～2.0)：(3.0～6.0)：(1.5～3.0)。

进一步的，所述步骤3)中，化合物C 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯与碱Ⅰ的摩尔比为1：(1～2.0)。

进一步的，所述步骤4)中，化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸、碱Ⅱ的摩尔比为1：(1.0～2.5)，催化剂与化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的质量比为3～15％。

进一步的，所述步骤1)中还原剂为硼烷四氢呋喃或硼烷二甲硫醚。

进一步的，所述步骤2)中溴化试剂为液溴或四溴化碳。

进一步的，所述步骤3)中碱Ⅰ为一水合氢氧化锂或氢氧化钠，第一溶剂为四氢呋喃与水的混合溶剂或甲醇与水的混合溶剂。

进一步的，所述步骤4)中催化剂为钯碳，碱Ⅱ为三乙胺、碳酸氢钠或氢氧化钠，第二溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇或四氢呋喃。

由以上技术方案可知，本发明的技术方案获得了如下有益效果：

本发明公开的3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，针对现有技术中目标化合物合成中存在反应条件苛刻、原料不稳定、难保存，以及不适合以后的工业生产等技术问题，提出以双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸-3-羧酸甲酯作为初始原料，经羰基还原、溴化、水解、脱卤步骤，在温和适宜的条件下的得到目标产品；该方法的合成路线具有如下优点:

1)提出了合成3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的稳固路线，该路线所涉及反应均为经典化学反应，更具稳定性；

2)所用原料及试剂均实现工业化生产，市售易得，对环境污染较小，物料成本低；

3)该路线投料方便，操作简便，且已进行百克级制备验证，更适合工业化生产；

4)该路线的提出，有望降低该中间体的生产成本，促进双环[1.1.1]戊烷(BCP)类化合物在医疗领域的广泛应用。

参考文献

CN115010593A