2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的应用与合成

发布日期:2025/3/3 11:53:15

介绍

2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的化学式为C11H9N3O5，外观为淡黄色结晶粉末。其分子结构核心是一个乙酰乙酸（acetoacetic acid）骨架，即一个乙酸（CH₃COOH）的α-碳上连接一个酮基（-CO-）。其结构可以表示为CH₃-CO-CO-R。重氮基团（-N₂）连接在乙酰乙酸的α-碳上，形成2-重氮乙酰乙酸。乙酰乙酸的羧基（-COOH）被对硝基苄酯基团取代，具体为对硝基苯甲酸（p-nitrobenzoic acid）的酯化产物。

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图一 2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯

应用

2- 重氮乙酰乙酸对硝基苄酯是合成新一代抗生素如亚胺培南、帕尼培南等碳青霉烯类抗生素的关键中间体，培南类药物抗菌谱广，是近年来在市场上发展最快的一类药物之一。

合成

在装有蒸馏装置的1000L干燥的三口瓶中，依次加入甲苯500ml、对硝基苄醇76.6g(500mmol)和乙酰乙酸乙酯68.3g(525mmol)，升温至内温为110℃左右，开始反应。TLC监测反应(展开剂:乙酸乙酯 / 石油醚 =4/1)结束后，依次加入乙腈250ml、十二烷基苯磺酰叠氮175.8g(500mmol)，在室温下加入三乙胺13.7g(135mmol)，加毕，在室温下保温反应2hr，过滤，得淡黄色固体即为产物2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯。干燥后的125.1g，收率为95%，含量98.5%(HPLC面积归一法，C18色谱柱，乙腈 /水 =80/20，检测波长254nm，流速1.0ml/min)[1]。

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图二 2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的合成

针对现有合成方法路线所采用的酯交换反应受热力学平衡的限制，反应过程需要及时移除所生成的甲醇，操作复杂，不利于大规模生产，并且所采用的对硝基苄醇价格昂贵。因此，行业内需要操作简单、成本低、副产物少、收率高且能实现原料循环利用的2‑重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的制备方法。

步骤1，向烧瓶中加入53 .28g(0 .46mol)乙酰乙酸甲酯，开启搅拌，开启加热，升温至30℃；控温30℃，向反应液中滴加5％的NaOH水溶液386 .4g，滴加时间为0 .5h，滴加完毕，保温反应1h；保温完毕，测反应液中性，证明反应完全。

步骤2 ，控温8 0 ℃ ，向反应液中加入对硝基苄溴8 6 .4 4 g (0 .4 m o l) ，催化剂 DMAP0 .268g，30℃保温反应5h；反应完毕后，静置分层，有机层为L1，水层为L2(主要成分为 Na Br ，用于后续溴元素的回收利用)。液相分析有机相中乙酰乙酸对硝基苄酯的含量，乙酰乙酸对硝基苄酯的收率为93 .2％。

步骤3，向烧瓶中加入叠氮化钠27 .31g(0 .4mol) ，小苏打，水，开启搅拌，开启加热，控温15℃，保温反应20min；向其中滴加48 .11g(0 .4mol)甲磺酰氯，滴加时间为30min，控温 30℃ ；滴加完毕，保温1h得反应液L3 ；将在第5步中得到的乙酰乙酸对硝基苄酯的溶液L1滴加到反应液L3中，控温35℃ ，滴加时间60min ；滴加完毕，升温至55℃ ，保温3h ；保温完毕，降温到0‑5℃，保温1h；保温完毕，抽滤,得到粗品1；向烧瓶中加入水和甲苯，投入粗品1，30℃ 搅拌0 .5H，抽滤，得到粗品2；向烧瓶中加入粗品2质量3 .5倍的乙酸乙酯，投入粗品2，75℃搅拌1h，降温到5℃，保温搅拌1h ,抽滤，得到产品；70℃产品干燥至恒重，得产品2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯96 .86g，基于对硝基苄溴的收率为92％。

步骤4，水相L2中加入盐酸调节pH值至2，加入对硝基甲苯54 .85g(0 .4mol)、偶氮二异丁腈 0 .5254g(0 .008eq)、109 .7g1 ,2‑二氯乙烷，搅拌，通循环冷凝水，升温至75℃。滴加双氧水 55 .36g，滴加完毕，保温反应至溶液变为白色，反应液趁热分层，有机层减压蒸馏除去有机溶剂，得对硝基苄溴粗品，经甲醇重结晶得到对硝基苄溴75 .18g，收率为90％。得到的对硝基苄溴可用于下一批反应[2]。