5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的应用及制备

背景及概述

阿贝西利是由礼来公司研发的一款新型口服细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，先后于2017年和2020年在美国和中国获批上市。其适应症为：与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗。5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺作为阿贝西利的关键中间体，备受关注。

制备工艺

以2-硝基-5-溴吡啶为起始原料，经过格氏反应、还原胺化和硝基还原得到5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。该制备方法避免使用昂贵的钯催化剂等物料，避免使用四氢铝锂、硝基甲烷等危险试剂，安全性好，环保，收率高，物料便宜且易得，适合工业化生产[1]。

图1 5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的合成路线图

实验操作：

步骤一、

向500mL反应瓶中加入2-硝基-5-溴吡啶20g和四氢呋喃200mL，开启搅拌，氮气置换3次，降温至-10～0℃，缓慢滴加异丙基氯化镁(2M)73.8mL，搅拌反应2h，控温-10～0℃，滴加DMF14.4g，搅拌反应2h，反应结束后，向反应液中滴加乙酸40mL和水40mL的溶液，搅拌1h，加入乙酸乙酯100mL，分液。有机相依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩有机相，得黄色油状物13.6g。

步骤二、

向250mL反应瓶中加入步骤1)制备的2-硝基-5-醛基吡啶10g、N-乙基哌嗪9.0g、乙酸1mL和二氯甲烷100mL，开启搅拌，降温至0～10℃，分批加入NaBH(OAc)320.9g，加毕，保温0～10℃搅拌反应5h。反应结束后，滴加2N氢氧化钠水溶液调节pH至10～11，滴毕，静置分液。有机相依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩有机相，得到红褐色油状物16.4g。

步骤三、

向250mL反应瓶中加入步骤2)制备的1-[(6-硝基-3-吡啶基)甲基]-4-乙基-哌嗪10g、10％Pd-C0.6g和甲醇50mL，开启搅拌，氢气氛围下(0.5atm)，升温至30～40℃，搅拌反应2h，反应结束后，降至室温，过滤掉Pd-C，向滤液中滴加水100mL，降温至0～10℃搅拌析晶1h，过滤，干燥，得淡黄色固体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺8.1g，收率91.9％。

参考文献

[1]CN 118125974 A.一种5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备方法.