2-氟苯甲醛的制备与应用介绍

简述

2-氟苯甲醛的分子式为C₇H₅FO，分子量为124.11，是一种相对密度为1.178的无色至淡黄色透明液体，常用作医药中间体和有机合成中间体，在医药、染料、农药等方面有广泛应用。在医药方面，它可用于多种药物如降压药、解热镇痛消炎药、抗癌药、肌肉放松药等合成；在染料合成中，以2-氟苯甲醛为原料合成的新型染料具有光泽艳丽、耐晒、耐水和有机溶剂等优良性能；在农药生产中，以其为原料合成的农药与传统农药相比具有生物活性高、药效持久、副作用小等特点[1]。

制备

方法一：甲酸丙酯溶于无水四氢呋喃中，得溶液A；邻氟溴苯溶于无水四氢呋喃中，得溶液B；将无水氯化锂和镁投入反应瓶中，加入无水四氢呋喃，加热至微沸，滴加二溴乙烷引发反应；回流下，将溶液B加入反应瓶中；投料完毕，降温，然后滴加溶液A；投料完毕，继续反应一段时间；降温，稀盐酸淬灭，后处理，真空蒸馏精制，得2-氟苯甲醛。本方法的特点在于在制备格氏试剂时通过加入氯化锂形成稳定且活性较低苄基镁锂氯化物，甲酸丙酯与其反应可控，只和一个活性较低苄基镁锂氯化物反应，使反应停留在醛阶段，而不是进一步到醇的阶段[2]。

方法二：以2-氟甲苯化合物为原料，钴，钼，溴的一种或几种金属离子络合物为催化剂，双氧水为氧化剂，醋酸为溶剂，在管式反应器中连续将2-氟甲苯氧化制备2-氟苯甲醛。本方法条件温和，反应时间短，原料利用率高，可实现反应过程中的有效控制，安全稳定，连续化操作，生产效率高[3]。

应用实例

合成瑞格列奈

瑞格列奈是由德国的Boehringer Ingelheim公司和丹麦Novo Nordisk公司联合研发的一种新型的口服降糖药，是非磺醜脲类促胰岛素分泌剂。瑞格列奈属于氯茴苯酸类即非磺酰脲类胰岛素促泌剂，其结构可以拆解为两个重要中间体，其一为(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺，其合成是以2-氟苯甲醛为原料，经格氏反应、氧化、哌啶取代、肟化、还原得到外消旋的3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺，后者与N-乙酸-L-谷氨酸拆分得到(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺。其二为3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸，经过对其合成方法的探索，最终确定以对甲基水杨酸为原料，先与溴乙烷反应将羧基和酚羟基用乙基保护，再在LDA存在下，与氯甲酸乙酯反应得到3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯，选择性水解可得目标产物3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸。最后将两个中间体缩合得到S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)胺基]-2-氧代乙基}苯甲酸乙酯，水解得到瑞格列奈[4]。

合成普拉格雷中间体

近年来，心血管疾病发病率呈上升趋势，已严重危害人类健康，是当前导致残疾和死亡的首要因素，而血小板抑制剂可有效改善和预防心血管疾病，因此血小板抑制剂的研究已成为心血管疾病治疗的热点。普拉格雷，英文名称为Prasugrel，是由日本第一制药三共公司和美国礼来共同开发的用于治疗动脉粥样硬化疾病和急性冠状动脉综合症的新一代口服抗血栓药物。作为新一代抗血栓药物，它以2-氟苯甲醛为初始原料，先与氯仿，氢氧化钠反应得到2-氟扁桃酸，再经酯化，甲氧基甲基氯保护后水解得到2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸，然后经酰胺化，格氏反应，脱保护后得到关键中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮，最后与对甲苯磺酰氯反应，得到目标产物。该路线原料易得，成本较低，产率高，反应周期短，效率较高，污染排放轻，对环境友好[5]。

参考文献

[1]佚名.邻氟苯甲醛(酸)[J].试剂与精细化学品, 2007.

[2]郭建国,凌芳,秦建国,等.一种邻氟苯甲醛的制备方法.CN201910033467.9.

[3]刘建武,蒋鑫,张跃,等.一种邻氟甲苯连续氧化制备邻氟苯甲醛的方法:201610972022[P].

[4]刘惠娴.瑞格列奈的合成工艺研究[D].河北科技大学,2019.

[5]龙玺国.普拉格雷中间体的合成研究[D].西北师范大学,2012.DOI:10.7666/d.D288440.