ADME及药代动力学检测服务

背景^[1-6]

ADME及药代动力学检测服务是药物“吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和外排（Excretion）”的简称，代表了药物进入机体后机体对药物的处置过程。药物的这四个属性决定了一个药物在体内的浓度、组织分布和代谢途径，对于预测药物的生物利用度和生物活性（即一个药物能否到达它的作用靶点并产生相应的治疗效果）具有非常重要的参考价值。

因此，了解化合物的ADME特性对于药物研发过程有着极为重要的意义。药物研发是一个高风险、高投入、但同时也是一个高回报的过程。在这一过程中越早对药物ADME特性进行评估和优选，越能及时排除掉那些ADME特性不好化合物，大大减少后期不必要的投入和资源的浪费。全面的ADME检测服务，包括高通量ADME筛选、体外药物代谢检测、药物渗透性和转运实验等。

1.高通量ADME筛选

作为一个早期药筛的强大工具，高通量技术已经广泛地运用于先导化合物的发现和优化过程中，并使快速有效地筛选大批量化合物成为可能。我们的高通量ADME筛选服务可以针对客户的具体要求进行个性化调整，以满足不同客户的特殊服务需求。我们配备了先进的仪器设备，能够在一周的时间内完成大约300个化合物的筛选。

ADME筛选过程主要包括以下步骤：

(1)待筛选药物孔板点样

(2)MS/MS方法优化

(3)ADME检测

(4)LC-MS/MS原始数据收集和处理

2.药代动力学检测

药代动力学是药物穿过生物膜的能力是影响药物穿过消化道黏膜被吸收入血并通过血液进入各个组织器官的一个重要因素。药物渗透性差会导致药物的不良吸收或者影响其在体内的分布。药物的穿膜能力主要受被动扩散和主动运输两个方面的影响。包括：Caco-2渗透转运实验（单向或双向），MDCK/MDR1-MDCK渗透性实验人造膜通透性实验（PAMPA），转运实验（P-gp，BCRP，BSEP，OAT1，OAT3，OATP1B1，OATP1B3，OCT1，OCT2。

药物的安全性和有效性是药物研发过程中最为重要的两个方面，而这两者在很大程度上都会受到药物代谢途径和药物之间相互作用的影响。由于药物进入机体后通常会被代谢为一个或者多个活性增强或者减弱的代谢产物，因此药物的代谢速率、代谢产物的生物活性及清除过程都会直接影响到药物以活性形式在机体内的存留时间，进而影响到血药浓度并可能引起毒性反应。

此外药物与药物代谢酶之间的相互作用也会影响到其它药物的代谢速率和在机体内的存留时间。因此，了解药物的代谢途径对于更好地预测药物毒性或副作用以及药物之间相互作用有非常重要的意义，同时这些信息也可以为给药方案的制定（包括合并用药）提供一定的指导。

应用^[7][8]

ADME及药代动力学检测服务可用于药物的综合性评价：

在抗肿瘤化合物F18的肝微粒体体外代谢和大鼠体内代谢研究中细胞色素P450(Cytochrome P450,CYP450)是参与代谢外源性和内源性物质最重要的酶系,在新药开发早期阶段,通过体外方法研究主要CYP酶介导的代谢特性,并通过体内实验进行验证,已经成为发现和筛选有效、安全的新化合物实体的必备环节。利用液质联用技术鉴定新化合物实体在机体内的代谢产物结构,明确其在体内的代谢转化和排泄途径,为药物的安全性、有效性提供依据。

F18是由本课题组合成的一种含喹唑啉的异羟肟酸类化合物,前期研究表明其对组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase,HDAC)中的HDAC6具有很好的选择性抑制作用和抗肿瘤药理活性。小分子抗肿瘤药物进行了体外和体内代谢初步研究,主要包括F18的肝微粒体体外代谢研究、F18对大鼠体内CYP3A1抑制作用研究以及F18在大鼠体内代谢产物研究三部分。

1.F18的肝微粒体体外代谢研究：(1)肝微粒体中F18测定方法的建立与验证采用超高效液相色谱串联三重四极杆质谱法(UPLC-MS/MS)建立肝微粒体孵育体系中F18的检测方法,并对其进行了系统的方法学验证。结果显示所建立的分析方法专属性强,线性关系良好,灵敏度、准确度高,稳定性好,满足生物样品分析方法的一般要求,可用于F18在肝微粒体中的定量分析。(2)F18在肝微粒体中代谢稳定性研究采用人、大鼠、犬和猴的肝微粒体酶,考察F18在不同种属肝微粒体中的代谢稳定性和代谢产物,比较代谢的种属差异。

参考文献

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[8]李小彬.抗肿瘤化合物F18的肝微粒体体外代谢和大鼠体内代谢研究[D].成都中医药大学,2016.