盐酸美金刚的发展历程和毒理性研究

盐酸美金刚是一种治疗血管型痴呆和阿尔茨海默型痴呆的药物分子，临床数据对2628名服用该药物的轻度至重度阿尔茨海默型痴呆患者进行精神和神经量表的评估，综合数据评估结果显示盐酸美金刚安全、有效。值得说明的是左旋多巴，多巴胺受体激动剂类药物和盐酸美金刚合用时，它们的作用可能会增强。

图1 盐酸美金刚的性状图

发展历程

盐酸美金刚在1966年申请化合物专利，1989年发现新用途，2005年开发新剂型，从作为降血糖药至目前唯一可用于治疗中至重度AD (Alzheimer’s Disease)。1986年盐酸美金刚作为一种痴呆症治疗药物进入临床试验， 1989年正式在德国上市商品名为“Axura”。 随后盐酸美金刚的NMDA受体抑制作用得到了确认，2000年6月，德国Merz公司和美国Forest Lab在美国启动了治疗阿尔茨海默病及其他中枢神经系统疾病的临床试验。作为目前临床唯一的非竞争性NMDA受体拮抗剂，该药物分子可抑制NMDA受体的过度激活以减少兴奋性毒性、保护神经元，同时不影响认知所需要的NMDA受体的生理性活化。美国市场占盐酸美金刚全球销售约70-80%的份额，在用途专利到期之前两年，2013年6月Forest在美上市了28mg的Namenda XR(缓释剂型)，这一策略避免了片剂的仿制药上市带来的直接市场竞争。虽然该药物分子局限于延缓AD的发展或轻度好转，不能完全逆转或治愈阿尔茨海默型痴呆，但作为目前唯一可用于治疗中至重度阿尔茨海默型痴呆的NMDA受体拮抗剂，它仍将继续担当抗阿尔茨海默型痴呆的重任。[1]

毒理性研究

越来越多的证据显示谷氨酸能神经递质功能障碍(尤其是NMDA受体功能损害时)会表现出神经退行性痴呆的临床症状和疾病进展。盐酸美金刚是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂，它可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。在啮齿类动物和狗中进行的重复剂量的毒性试验中可观察到眼部的改变，但未得出一致的结论，对猴子进行的试验中未观察到上述结果。在盐酸美金刚的临床试验中进行的特定眼科检查未发现任何眼科病变。标准剂量的美金刚试验中未观察到遗传毒性。在大鼠和小鼠中进行的终生研究未发现任何致癌的证据。在大鼠和家兔中，美金刚即使是在母体毒性剂量下也无致畸性，对生育能力也没有副作用。在大鼠中，当美金刚剂量相当于或略高于人体剂量时，可观察到胚胎发育的迟缓。

药物相互作用

盐酸美金刚在合并使用NMDA拮抗剂时，左旋多巴，多巴胺受体激动剂和抗胆碱能药物的作用可能会增强，巴比妥类和神经阻滞剂的作用有可能减弱。该药物分子与抗痉挛药物（如丹曲洛林或巴氯芬）合用时可以改变这些药物的作用效果，因此需要进行剂量调整。因为盐酸美金刚与金刚烷胺在化学结构上都是NMDA拮抗剂，因此应避免合用以免发生药物中毒性精神病。同样道理也不应将盐酸美金刚与氯胺酮或右美沙芬合用。在已发表的一个报道中，该药物分子与苯妥英合用可能风险增加，由于其它药物（如西咪替丁，雷尼替丁，普鲁卡因酰胺，奎尼丁、奎宁以及尼古丁）与金刚烷胺共用相同的肾脏阳离子转运系统，因此也有可能与美金刚产生相互作用，导致血浆水平升高的潜在风险。美金刚与双氢克尿噻或任何一个含双氢克尿噻的复方制剂合并应用时有可能使双氢克尿噻的血清水平降低。美金刚在离体条件下不抑制细胞色素酶(CYP 1A2、2A6、2C9、2D6、2E1、3A)、环氧化物水解酶和硫酸化以及含单氧化酶的黄素的活性。[1]

参考文献

[1] 张楠,程焱,杜红坚.盐酸美金刚治疗阿尔茨海默病的临床研究 [J]. 中国神经精神疾病杂志, 2008, 34(1): 6-9.