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安吡昔康的药理作用

发布日期:2019/4/1 10:40:38

背景及概述[1][2]

关节炎是一种常见病、慢性病,其中以骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA)为主要形式。研究发现:选择性COX-2抑制剂(如塞来考昔和罗非考昔)可能会妨碍骨折的正常愈合,在治疗骨关节炎等方面受到限制。因此,开发安全、有效、副作用小的非甾体药物为临床上所急需,降低胃肠道副作用是近年来开发新型NSAID的基本出发点,其中前体药物及NO供体型NSAID是两个重要的研究方向。

安吡昔康(AMP)为新型长效非甾体抗炎药,临床上主要用于类风湿性关节炎、骨关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合征、外伤、手术和拔牙后的镇痛和消炎。作为日服一次的新一代非甾体抗炎镇痛药,本品具有作用强、持续时间长、安全性高、胃肠耐受性好等显著特点,在医药市场上颇受关注。

药理作用[1]

安吡昔康属环氧合酶抑制剂,在体外不具有抑制前列腺素合成作用,口服后在体内转化为具有生理活性的吡罗昔康,抑制致炎前列腺素的生物合成而发挥抗炎作用,其它作用机理包括抑制游离氧的产生,抑制溶酶体酶的游离等。

安吡昔康(AMP)的抗炎、止痛和止溃疡作用与其它4个非甾体抗炎类前体药物氯索洛芬(Loxoprofen,缩写为LOX)、芬布芬(Fenbufen,缩写为FEN)、萘丁美酮(Nabumetone,缩写为NAB)和消炎痛法呢酯(Indometacinfarnesil,缩写为IF)比较:肉芽肿形成试验,AMP的抗炎作用最强,是其它药物的3.2~29.4倍。佐剂性关节炎试验测试,AMP抗炎作用最强,是其它药物的5.4~1309倍;止痛作用最强,是其它药物的2~145倍。佐剂性关节炎试验中,UD50与EDs的比值显示AMP与其它前体药物相比,具有更低的致溃疡作用,较高的安全性。通过动物实验与吡罗昔康、吲哚美辛等非甾体药物的UD值、GSH下降水平及家兔胃细胞的毒副作用的比较发现,安吡昔康对胃黏膜的刺激很小,致溃疡作用低,几乎没有毒副作用。以上结果表明,AMP是一类强效、安全的前体药物,具有平稳的抗炎止痛作用。

临床评价[1]

国外大量临床研究显示,安吡昔康治疗牙痛、腰背痛、颈肩腕综合征及类风湿性关节炎等疾病具有良好的效果,但与吲哚美辛、阿西美辛相比副作用较低,异常实验值仅为7.1%。类风湿性关节炎患者每日服用安吡昔康27mg,经长期治疗后,患者血浆中的吡罗昔康水平维持在一个几乎长期固定不变的范围内。因此,我们认为安吡昔康是一个安全、有效、低毒的长效非甾体抗炎药,是一个很有发展前途的品种。

药代动力学[2]

随机、开放、多剂量给药设计的方法,12名受试者均多次口服安吡昔康片27mg,每日1次,连续口服11d,第8,9,10天给药前收集血样,第11天给药后在不同时间点收集血、尿样本,用HPLC法测定样品浓度。结果1名受试者在第7天退出试验,11名受试者进行了药代动力学统计分析,给药后主要药代动力学参数如下:Cmax为(8.14±2.81)mg·L-1;t1/2β为(50.10±18.10)h;tmax为(5.60±4.10)h;AUC0-∞为(837.05±441.47)mg·h·L-1;0~192h尿中原型药物累积排泄百分率为(0.55±0.51)%。因此安吡昔康片多次给药后,由于药物半衰期很长,给药前存在一个非常高的谷浓度值,血药浓度和药代动力学参数有一定个体差异,药物尿液排泄量很少。

制备[3]

步骤1:1-氯乙基氯甲酸酯的制备

将过氧化苯甲酰21mg(0.08mmol)加到6.37g(58.7mmol)氯甲酸乙酯和氯化硫酰16(67.4mmol)的混合液中,搅拌,缓缓加热回流2.5h,继续搅拌30min,收集bp在119~140℃的馏分4.92g,收率:58.6%(文献bp130~132℃,收率:49.7%)。

步骤2:1-氯乙基碳酸乙酯(3)的制备

将适量的吡啶滴加到1-氯乙基氯甲酸酯5.42g(37.9mmol)和14mL无水乙醇中,温度控制在20℃以下,室温搅拌30min,过滤,滤液分别用水、饱和食盐水和5%硫酸氢钾洗涤2~4次,有机层用无水硫酸镁干燥,减压蒸馏,收集62~72℃/2.93kPa的馏分4.75g,收率:82.1%(文献bp65~66℃/2.93kPa,收率:65.2%)。

步骤3:安吡昔康(1)的合成

在氮气保护下,依次加入自制的化合物(2)10.0g(30.2mmol),碳酸钾98.35g (60.4mmol),化合物(3)12.8g(83.9mmol)及无水丙酮350mL,加热回流19h,然后加入无水碘化钠22.6g(150.7mmol),回流5h后,蒸除丙酮,残渣溶于二氯甲烷中,依次用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸除溶剂,用甲苯进行重结晶得白色结晶性粉末8.22g,收率:60.9%,mp158~159℃(文献mp159~161℃,收率:60.2%)。

主要参考资料

[1] 新型长效抗炎镇痛药—安吡昔康

[2] 安吡昔康在健康受试者多次给药的药代动力学研究

[3] 安吡昔康的合成及中间体的优化