甲磺酸瑞波西汀的临床应用

背景及概述^[1][2]

甲磺酸瑞波西汀(ReboxetineMesylate)是全球首次上市的新一代去甲肾上腺素再摄取抑制剂类抗抑郁药，在抑郁症的治疗中表现出很好的药效和高耐受性。抑郁症作为一种常见的精神疾患，其发病率有逐年上升的趋势。在我国，随着社会竞争的日益加剧、人们工作生活节奏的加快及人口老龄化，抑郁症患者正在不断增加.国内有关资料报道，我国至少有3 600万抑郁症患者，因此抑郁症的诊断和治疗也日益为广大的社区和初级医疗机构的医生所重视，并普遍为广大患者所接受.所以研究和开发抗抑郁药会越来越引起人们的高度关注。甲磺酸瑞波西汀由Pharmacia＆Upjohn公司开发，于1997年8月在英国获许上市.与其他抗抑郁药相比，本品具有疗效好，剂量小，副作用轻微的特点，该品种在我国被列入国家经济贸易委员会主编的《医药与制剂新产品开发指南》(2002年版)，该药的化学结构中含有两个手性碳原子，上市商品是赤式的消旋体，其合成有一定的难度。

药理作用^[3]

甲磺酸瑞波西汀是一个高度选择性的强效去甲肾上腺素再摄取抑制剂，它使 神经突触可利用的去甲肾上腺素增多并改善肾上腺素能(神经)传导。对重症抑郁症疗效佳，耐受性好，不良反应少。

临床应用^[2]

1.功能性抑郁

1）氟西汀难治性抑郁症：给128 例成年重度抑郁障碍患者服氟西汀6~12 周以上，其中服40 mg / d 以上至少3 周，无效后不清洗就换用瑞波西汀4 mg、每天2 次，可增至10 mg /d，共治疗8 周，治疗1 周时17 项汉密尔顿抑郁量表(HAMD)总分显著改善且持续到第8 周，提示氟西汀足量无效的抑郁症患者换用瑞波西汀可能有效。

2）不典型抑郁症：不典型抑郁症有多吃多睡、呆滞瘫软的特征。瑞波西汀可增强NE 能而抑制食欲、治疗多吃，可增加唤醒而治疗多睡和呆滞瘫软，故理论上对不典型抑郁症可能有效。给43 例不典型抑郁症患者随机分配服氟西汀或瑞波西汀，治疗8 周，发现两药有效率相似，但瑞波西汀组脱落率较高。

3）焦虑性抑郁：综合分析了9 项试验，发现瑞波西汀8~10 mg / d 组明显比安慰药组的HAMD 激越、焦虑和失眠因子改善率高，而激越或焦虑不良反应发生率则相似，唯治疗第1 周时失眠发生率明显较高，但后来很少有失眠。

4）伴躯体疼痛的抑郁症：NE 能抑制脊髓的疼痛信号传入，而抑郁症的NE 能不足，疼痛信号传入增多，表现为躯体疼痛。瑞波西汀可增强NE 能，既治疗抑郁又治疗躯体疼痛。瑞波西汀对伴躯体疼痛的抑郁症的疗效，发现疼痛先缓解、抑郁后缓解，提示瑞波西汀治疗抑郁症的躯体疼痛有效。季节性情感障碍：季节性情感障碍是以每年秋冬抑郁、春夏心境正常或轻躁狂为特征。

5）老年抑郁症：给160 例老年( 65~94 岁)重度抑郁障碍或心境恶劣患者服瑞波西汀，139 例完成6 周治疗，104 例完成1 年治疗，HAMD 总分6 周时由基线的24 分降至10 分，1 年时降至75 分； 25 例因不良反应而脱落。

6）女性抑郁症：在一项双盲临床试验，将抑郁症患者分为4 组，即女性西酞普兰组(25 例)、女性瑞波西汀组( 23 例)、男性西酞普兰组( 19 例)、男性瑞波西汀组( 19 例)，治疗8 周发现，女性的瑞波西汀组比西酞普兰组有效率显著降低，而男性的两组则差异无显著性，提示绝经前妇女患者服瑞波西汀的效果不如西酞普兰。

2. 器质性抑郁

1）伴帕金森病的重度抑郁：此类患者服瑞波西汀治疗4 个月，HAMD 总分由( 17 ± 2.7 )分降至( 5.9 ± 2.4 )分，帕金森病评定量表分无显著增加[ ( 18.0 ± 2.6 )分比( 18.0 ± 2.4 )分]，提示伴帕金森病的重度抑郁发作患者，瑞波西汀是首选治疗药物。

2）卒中后阻滞性抑郁：Rampello 等[ 19 ] ( 2005 年)在一项双盲、安慰药对照研究中给卒中后阻滞性抑郁患者服瑞波西汀4 mg，每日2 次，治疗16 周，既安全又有效。

3）伴乳腺癌的重性抑郁：给伴乳腺癌的重性抑郁患者服瑞波西汀，治疗8 周发现，17 项HAMD 总分、癌症心理适应量表的绝望和焦虑先占分显著改善。

4）伴人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的重度抑郁：)给20 例患者服瑞波西汀8 mg / d 治疗12 周，75.00%的患者(15 例)完成试验，Montgomery -Asberg 抑郁量表总分均下降不低于50%，提示瑞波西汀治疗伴HIV 感染的重度抑郁有效。

用法用量^[3]

成人：抑郁症患者口服给药：初始剂量为一次4mg，一日 2次。3～4周后可根据需要增至一次4mg，一日3次。一日最 大剂量不应超过12mg。

药代动力学^[2]

瑞波西汀口服后吸收迅速，2h 达峰浓度，进食后服用峰浓度延迟2~3h，生物利用度为95%。瑞波西汀与α1酸性糖蛋白结合率大于97%，老年人因肺炎等疾病导致血浆α1酸性糖蛋白浓度升高，血液中瑞波西汀结合浓度升高，游离浓度下降，故组织中瑞波西汀浓度降低，药效低，肾清除率也低。瑞波西汀主要通过CYP3A4代谢，经肾脏清除的小于10%，故肝、肾功能障碍者血浆药物浓度增加，宜减半使用。成人瑞波西汀半衰期为12h，半衰期随年龄增长而增加老年人半衰期为15~24h，进食后服用可因吸收减慢而延长半衰期。年轻人服用瑞波西汀后有75%经尿清除，老年人尚有其他途径清除。在综述中归纳了健康受试者单次口服瑞波西汀4mg 的人体药代动力学参数范围，峰浓度( Cmax) 为( 109 ± 34) ng /mL~(127 ± 27 ) ng /mL，达峰时间( Tmax) 为( 1.4 ± 1.0 ) h~( 2.4 ± 1.8 ) h，药时曲线下面积( AUC0~∞ ) 为( 1 765 ± 477) ng·h /mL~( 2 197 ± 811 ) ng·h /mL，半衰期( t1 / 2) 为( 12.3 ± 2.1) h~( 15.1 ± 2.4) h，清除率( CF / F) 为( 1.99 ± 0.69) h～ (2.48 ± 0.96 ) L / h。

研究14名中国汉族健康男性受试者单次口服瑞波西汀4 mg 的主要药代动力学参数，Cmax 为( 116.91 ± 25.08 ) ng / mL，T max 为( 1.57 ± 0.62 ) h，AUC0~∞ 为( 2 145.37 ± 1 087.65) ng·h /mL，t1 / 2 为( 12.91 ± 3.32) h，CL / F为( 2.12 ± 0.85) L / h，与国外文献报道数值相当。对亚洲人、黑人和高加索人各12例男性健康志愿者单次口服瑞波西汀4mg后药代动力学进行了比较，认为亚洲人和高加索人在Cmax，Tmax，t1/ 2 及AUC等方面无显著性差异。

不良反应^[3]

1 503例重症抑郁症 患者应用本品8～10 mg/d，不良反应发生率为64%，包括口干(22%)、便秘 (15%)、出汗(12%)、头痛(11%)、失眠(11%)、恶心(8%)、头晕(7%)、心动过速(6%)。在另一用药一年观察中，本品不良反应与安慰剂组无差别，不良反应发生率为4%，安慰剂组 1%。

临床评价^[3]

256例抑郁症病人被 随机分为本品4 mg，bid组和丙咪嗪每早50 mg、晚100 mg组，6周试验。3周后本品组剂量增加到10 mg/d，丙咪嗪组增加到200 mg/d，效果通过HAMD 打分。本品组平均减少HAMD 15.8 分，而丙咪嗪组为14.3分。这表明本品对严重的抑郁症至少像丙咪嗪一样有效。另一项双盲、安慰剂对照试验，病人或者应用本品，或者采用氟西汀，服用8周。两种药物都优于安慰剂，本品组21例中有20例获得改善，而氟西汀组21例中有12例改善。

药物相互作用^[4]

1. 抗真菌药酮康唑、氟康唑与本药合用，可增加本药的血药浓度。

2. 本药与单胺氧化酶抑制药合用，可能导致中枢神经系统毒性或5-羟色胺综合征。两者不应合用，在停用MAOI至少2 周后才可使用本药，停用本药7日后月可使用MAOI。

3. 本药与下列药物合用有协同作用：选择性5-羟色胺重吸收抑制药、三环类抗抑郁药、抗心律失常药(普萘洛尔、阿普洛尔)、抗生素(红霉素)、免疫抑制药、降压药、美沙酮、利多卡因。

4. 本药与氟西汀、劳拉西泮、奎尼丁合用，未见药物相互作用。

注意事项^[3]

禁用：青光眼、癫痫、惊厥患者、对本药过敏者、前列腺增生引起的排尿困难、低血压患者、心脏病及近期发生心血管意外事件患者、孕妇、哺乳妇女、严重肝肾功能不全患者。

双相情感障碍患者慎用。儿童不宜使用。老年患者慎用。

制备^[1]

以反式肉桂醇为原料，依次经过环氧化，加成，酯化，氨化，酰胺化，合环，还原反应得到成品甲磺酸瑞波西汀，改进后，简化了工艺，减少了反应时间，降低了成本，减少了有毒试剂的使用，提高了生产收率，总收率达20.7%，更适于大规模工业化生产。

主要参考资料

[1] 甲磺酸瑞波西汀合成工艺改进研究

[2] 抗抑郁药物瑞波西汀的临床应用

[3] 最新药物手册 

[4] 精神科常用药物手册