丁酸氢化可的松的药理作用

背景及概述^[1][2]

自50 年代初，外用的皮质类固醇被用于皮肤科以来，人们就试图合成比氢化可的松（HC ）更加有效的皮质激素。60 年代末，荷兰Brocade药厂实验室利用Hansch和Fujita氏的结构-活性关系法，几经改进成功的在氢化可的松的1 7 位上引入了丁酸酯，即一种新的化学药物-丁酸氢化可的松。

丁酸氢化可的松是甾体皮质激素的一种，可抑制发炎及过敏皮肤的反应，同时亦抑制与细胞加速再生有关联的反应而导致症状，例如红斑、水肿、皮肤厚化、皮肤表面粗糙的减退，以及减轻瘙痒、灼热感和疼痛等问题。由于在氢化可的松分子上引入了17-丁酸酯，使得丁酸氢化可的松的脂溶性更好，从而在外用治疗时能够达到更好的疗效，同时保留了氢化可的松副作用较轻的优点，是一种可以用于儿童的外用甾体皮质激素。

结构

用法用量^[3]

丁酸氢化可的松软膏：10 g：0.01 g。

外用适量，涂搽于患处。用后轻轻揉搽，一日2～3次。对顽固、肥厚性皮损可采用封包疗法。

药理作用^[2]

1）抗炎作用：丁酸氢化可的松 的抗炎作用机制是通过与胞浆中的特异性皮质类固醇受体结合，形成特异性皮质类固醇受体蛋白复合物，进入细胞核与特异基因的DNA 结合，并调节基因的转录编码蛋白来调节炎症过程。具体有：1）抑制溶酶体酶的释放；2）抑制效应Ｔ细胞、免疫复合物、补体对巨噬细胞的刺激；3）抑制白细胞的趋化性。

2）免疫抑制作用：丁酸氢化可的松具有免疫抑制作用，能直接杀伤淋巴细胞、抑制单核细胞趋化、抑制补体系统激活、抑制免疫红细胞被破坏、阻止免疫复合物在血管壁内引起的细胞毒性作用。表现为：以对变态反应的免疫抑制作用；抑制抗原诱导淋巴细胞的相互作用；阻断淋巴因子的作用。

3）抗增生作用

丁酸氢化可的松能抑制细胞分裂和DNA的合成，影响胶原合成，所以可造成皮肤萎缩。HCB对皮肤成纤维细胞繁殖、胶原合成的抑制能力排序为：氢化可的松＜丁酸氢化可的松＜泼尼松＜曲安奈德＜丙酸氯倍他索。可见丁酸氢化可的松致皮肤萎缩的副作用仅次于氢化可的松。

药代动力学^[3]

本品经皮肤迅速吸收，在皮肤内迅速显示高浓度，向血转运后，被酯酶水解为氢化可的松。在消化道、肝、肾及膀胱分布较多，主要随粪便排泄。

适应症^[3]

用于各型湿疹、过敏性皮炎、特应性皮炎、神经性皮炎、日光性皮炎、放射性皮炎、扁平苔藓、婴儿苔藓、进行性掌跖角化症、银屑病、非特异性肛门、外阴及阴囊瘙痒症等。

不良反应^[3]

长期连续使用偶见药物性寻常痤疮样疹、酒渣样皮炎、口周皮炎，面颊及口周等处潮红、丘疹、脓疱、皮肤萎缩、毛细血管扩张、鱼鳞病样皮肤变化、紫癜、多毛、色素脱失等。

注意事项^[3]

1）皮肤结核、单纯疱疹、水痘、带状疱疹、皮肤溃疡、烫伤、冻伤勿用

2）勿长期密封使用，以免产生一系列副作用；

3）孕妇、哺乳期妇女慎用，婴儿、儿童不可长期大量使用；

4）伴有感染的皮肤创面原则上不用。

禁忌证^[3]

1）对本药及基质成分过敏者和对其他糖皮质激素过敏者禁用；

2）水痘、化脓性皮肤病或其他感染性皮肤病时禁用。

制备^[4]

一种丁酸氢化可的松的制备方法，具体步骤如下：依次向反应瓶内加入160ml二甲基甲酰胺和40g氢化可的松，室温搅拌溶清。然后控温至20℃，加入50ml原丁酸三乙酯，再加入1g对甲苯磺酸，搅拌反应3小时。TLC显示反应完全。再将反应液慢慢加入预先冷至0℃～5℃的冰水中，加毕，继续于0℃～5℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性并烘干得到50.8g环酯物。

将10g质量百分比浓度≥98%的浓硫酸滴加到50ml丙酮中稀释，投入90g的60～100目硅胶中，搅拌1小时，减压蒸除丙酮，真空干燥6小时，得到所需固体酸。

依次向反应瓶中加入1500ml甲醇、75ml水和50.8g环酯物，室温搅拌溶清。然后控温至20℃，加入20g上述固体酸，于25℃～30℃搅拌反应2小时。过滤（滤饼用50ml甲醇淋洗后继续循环使用），滤液减压浓缩余留体积50ml，再将浓缩余液慢慢加入预先冷至0℃～5℃的冰水中，加毕，继续于0℃～5℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性并烘干得到丁酸氢化可的松粗品。再以乙酸乙酯两次脱色精制得到39.5g丁酸氢化可的松，HPLC纯度98.5%。

主要参考资料

[1] CN201410086993.9 丁酸氢化可的松半水合物氧化锌药物组合物

[2] 丁酸氢化可的松在皮肤科的应用

[3]  最新皮肤科药物手册

[4] CN201410567347.4 一种丁酸氢化可的松的制备方法