盐酸马普替林的制备

背景及概述^[1][2]

盐酸马普替林为为四环类抗抑郁药,首先由Ciba-Geigy开发上市。主要作用在于选择性抑制外周和中枢神经去甲肾上腺素再摄取,而对5-羟色胺再摄取无影响。适用于各型抑郁症。盐酸马普替林传统合成工艺(如图1)主要以蒽酮为起始原料,通过氰乙基化、水解、选择性还原、加成环合、酰胺化、还原等反应得到。

该工艺经过多年的生产实践,证实存在着诸多问题,主要表现在工艺合成路线过长,成品收率低,总收率只有13.9~15%,产品产量受到了极大限制;为了提高还原的选择性,必须使用进口还原剂四氢铝锂,价格昂贵,使得生产成本偏高;工艺中使用金属钾和叔丁醇反应生成叔丁醇钾,成品生产以四氢呋喃为溶媒,用四氢铝锂还原,这两步很不安全,尤其七、八、九月分温度高,湿度大,稍有不慎即可发生火灾。

生产中由丙酰胺合成盐酸马普替林过程操作难度大,稍微控制不当,就容易影响成品质量,导致熔点降低,残渣高,外观色泽不合格,有关物质不合格等;生产中使用大量浓氨水、浓盐酸、冰乙酸、丙烯腈、乙醚等强腐蚀、有毒易燃原料,污染环境大、腐蚀设备严重,给“三废”处理和环境保护以及生产工人的劳动保护带来很多困难。

理化性质及结构^[1]

盐酸马普替林化学名为N-甲基-910-桥亚乙基蒽-9(10H)-丙胺盐酸盐本品为四环类抗抑郁新药作用快副作用小疗效好作为广谱抗抑郁药称著于世，并应用于临床。盐酸马普替林主要作用在于选择性抑制外周和中枢神经去甲肾上腺素再摄取，而对5-羟色胺再摄取无影响。由于去甲肾上腺素再摄取减少，突触间隙中去甲肾上腺素浓度增高，使突触前膜α2受体下调，后膜α1受体作用加强，产生抗抑郁作用。它兼有抗焦虑作用，镇静、抗胆碱作用，降低血压作用较轻。

口服盐酸马普替林吸收缓慢，生物利用度为65％，体内分布广泛，总清除率为(CL)63.5L/h，蛋白结合率为88％。口服后8～16小时血药浓度达峰值。半衰期(t1/2)为27-58小时，活性代谢产物半衰期(t1/2)为60～90小时。主要经肝脏代谢，大部分自尿排出，其中原型药物约为2％～4％，少部分由粪便排出。动物实验表明盐酸马普替林可泌入乳汁，其浓度与血药中浓度相当。目前上市销售的仅有片剂，临床用于各型抑郁症。对精神分裂症后抑郁也有效。

盐酸马普替林味苦，在水中微溶，其片剂崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸马普替林治疗作用的发挥。

应用^[3]

盐酸马普替林用于内因性、反应性、更年期等各种类型的抑郁性神经症。主要作用在于选择性抑制外周和中枢神经去甲肾上腺素再摄取，而对5-羟色胺再摄取无影响。本品兼有抗焦虑作用，镇静、抗胆碱、降低血压作用较轻。其抗肿瘤等作用并未引起关注.

盐酸马普替林主要作用有：

1、与抗组胺药合用，可加强抗胆碱能作用。

2、西咪替丁可使本品的血药浓度增加。

3、与可乐定、胍乙啶合用，可使后者的降压作用减弱。

4、与甲状腺激素合用，可增加心律失常。

5、与氟西汀合用，两者血药浓度均增高，不宜合用。

现有公开文献中尚未发现盐酸马普替林的其他药理作用。。

制备^[2]

方法1：

1.1 9-蒽醛合成

将10.3g蒽,6.3g二甲基甲酰胺,10.7g氧氯化磷和34mL的邻二氯苯,依次加入烧瓶中,于100℃下搅拌反应40分钟,俟固体溶解后,继续反应90分钟,冷后用5.6%(g/100ml)醋酸钠溶液中和,冰水冷却下过夜。过滤得棕黄色固体,用醋酸精制,过滤得黄色针状结晶。用少量甲醇洗,得10.1g黄色结晶,熔点100~105℃(熔距约2℃),产率约84.7%。

1.2 3-(9-蒽基)-丙烯醛的合成

将5.2g的原甲酸三甲酯投入烧瓶中,于搅拌下分次加入10.1g的9-蒽醛,室温搅拌,冰水浴冷却下加入4.7g乙烯基乙醚,于45~90℃反应4小时,加入12mL异丙醇和1.6mL15%盐酸,回流反应3小时,冷却后过滤,用10mL冷异丙醇洗2次,水洗2次,再用异丙醇洗1次。干燥得9.67g黄色结晶,熔点165~170℃(熔距不超过3℃),产率为85.0%。

1.3N-甲基-9,10-桥乙基蒽-9(10H)丙胺盐酸盐的合成

将9.67g的3-(9-蒽基)-丙烯醛填入盛有23mL甲苯的高压装置中,通入乙烯气,搅拌加热反应3小时,放至室温后,加入11.9g甲胺醇溶液,通入氢气,加热90~100℃,反应2.5小时,蒸去溶剂,盐酸成盐。用无水乙醇—乙醚重结晶精制,得10.2g白色结晶,熔点238~242℃,收率78%。产品质量合格,经IR、UV、1H-NMR、13C-NMR、MS、元素分析可以确证为盐酸马普替林。

主要参考资料

[1]尹燕杰, 张启明, 白政忠, 安宁, & 黄海伟. (2008). 盐酸马普替林片的含量测定及其有关物质研究. 药物分析杂志(10), 1661-1664.

[2]陈玉忠, & 许桂艳. (2000). 盐酸马普替林的合成. 黑龙江医药科学(5), 24-24.

[3]刘绍应. (2012). 盐酸马普替林治疗冠心病合并抑郁焦虑症的临床观察. 中外医疗, 31(22), 4-5.