盐酸万古霉素的说明书

背景及概述^[1][2]

盐酸万古霉素是放线菌属东方拟无枝酸菌在控制发酵条件下产生的一种两性糖肽类抗生素。已知盐酸万古霉素与黏肽的前质末端D-Ala-D-Ala结合，抑制细菌细胞壁的合成。此外，盐酸万古霉素还可以改变细胞膜的渗 透性和RNA的合成。盐酸万古霉素特别用于由抗β-乳胺抗生素的葡萄球菌引起的严重或重症感染的初步治疗，也用于治疗对青霉素过敏或使用青霉素和头孢菌素没有效果的患者。

早期有文献报道认为盐酸万古霉素有严重的肾、耳毒性，故在临床上未被广泛使用，但近来由于抗生素的大量使用，导致临床上耐甲氧西林金葡菌（MASA）感染病例日益增多，使得盐酸万古霉素的使用量逐年增长。因此，降低盐酸万古霉素的使用毒性，增加用药的安全性变得非常重要，而其中提 高药用盐酸万古霉素的纯度是其中的一种有效的手段。

近年来，随着科学技术的不断发展，技术人员不断的提高了盐酸万古霉素的纯度，过去认为盐酸万古霉素所具有的严重的肾、耳毒性在不断的减少。基于以上原因，开发一种更高纯度、简易可行、适于工业化生产的盐酸万古霉素精制工艺有着十分重要的意义。

规格^[3]

胶囊剂：0.12g；0.25g。注射剂：0.5g；1g。

用法用量^[3]

口服(治疗伪膜性肠炎)：成人每次0.5g，每6小时1次，每日量不可超过4g。儿童酌减。

静滴：成人每日2.0g，分2～4次给药。儿童每日量为40mg/kg，分次给药。一般将1次量的药物先用10ml灭菌注射用水溶解，再加入到适量等渗氯化钠注射液或葡萄糖注射液中，滴注持续时间不少于1小时。如采取连续滴注给药，则可将一日量药物加到24小时内所用的输液中给予。

应用^[3]

适用于葡萄球菌(包括耐青霉素和耐新青霉素株)、难辨梭状芽胞杆菌等所致的感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。本品的结构特殊，与其他抗生素无交叉耐药性。

药理作用 ^[3]

本品是由东方链霉菌(S.orientalis)培养液中所得的一种无定形糖肽类抗生素。可与细菌细胞壁的前体肽聚末端的丙氨酰丙氨酸高度的结合，进而抑制细菌细胞壁糖肽聚合物的合成，因而妨碍细胞壁的形成。对化脓性链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等有强力的抗菌作用。厌氧链球菌、难辨梭状芽胞杆菌、炭疽杆菌、放线菌、白喉杆菌、淋球菌对本品也甚敏感。对多数革兰阴性菌、分枝杆菌属、立克次体属、衣原体属或真菌均无效。口服吸收不佳，静注分布广泛。

不良反应^[4]

发生率较低者为听力减退、耳鸣、耳部饱满感、血尿、排尿次数或尿量显著增多或减少、食欲减退、恶心或呕吐、极 度口渴、软弱、呼吸困难、嗜睡；②“红颈综合征”表现发生率少，多见于快速大剂量注射后，症状有食欲不佳、寒战或发热、昏厥、瘙 痒、恶心或呕吐、心跳加速、皮疹或面红，颈根、上身、背、臀等处发红或麻刺感(释放 胺)。

注意事项^[4]

通常作为二线药物，在常用抗菌药物无效或不能应用时(如伪膜性肠炎时)应用。②输入速度过快可产生红斑样或荨麻疹样反应，皮肤发红(称为红颈或红人综合征)，尤以躯干上部为甚。输入药液过浓可致血栓性静脉炎，应适当控制药液浓度和滴速。③不可肌注，因可致剧烈疼痛。④可引起口麻、刺痛感、皮肤瘙痒、嗜酸粒细胞增多、药物热、感冒样反应，以及血压剧降、过敏性休克反应等。⑤可致严重的耳毒性和肾毒性，大剂量和长时间应用时尤易发生。⑥与许多药物同用，如氯霉素、甾体激素、甲氧苯青霉素等，可增加不良反应。含本品的输液中不得添加其他药物。

禁忌^[5]

对本品有既往过敏性休克史的患者禁用。下列患者原则不予给药，若有特殊需要需慎重：对本品、替考拉宁及糖肽类抗生素、氨基糖苷类抗生素有既往过敏史患者。因糖肽类抗生素、替考拉宁或氨基糖苷类抗生素所致耳聋及其他耳聋患者（可使耳聋加重）。 

下列患者应慎重给药：肾功能损害患者（因排泄延迟，药物蓄积所以应监测血中药物浓度慎重给药）、肝功能损害患者（可加重功能损害）、老年患者（低出生体重儿、新生儿。

制备 ^[1-2]

方法1：一种盐酸万古霉素原料生产工艺，包括下列步骤：

①含卡那霉素分离平板的制备：将无菌卡那霉素配成一定浓度的溶液，用0.3μm的无菌微孔滤膜过滤。取其溶液混合至高氏一号培养基配成含一定浓度卡那霉素的分离培养基，制备成为分离平板。

②诱变处理：在待诱变处理的新鲜斜面孢子中加入10毫升无菌水，刮下孢子振荡30分钟，过滤后得到单孢子悬浮液。将此单孢子悬浮液置于无菌平板中，缓缓转动下进行紫外线照射(紫外灯功率30W、波长253.7nm、照射距离33cm)60秒。按一定比例倍数稀释后涂布于分离平板，28℃ 避光培养5-6天。挑选大的菌落接种斜面28℃培养5-6天。

③摇瓶筛选：将经自然分离或诱变处理后的单菌落接种斜面28℃培养5-6天后进行摇瓶二级发酵。

④发酵：发酵培养基的配方为：甘油6.0％；黄豆饼粉(热榨) 2.0；KH2PO4 0.02％；MgCl2 0.02％；KNO3 0.6％；CaCO3 0.3％；消前 pH7.2该配方在10L玻璃罐及中试生产中的发酵水平也基本能够稳定 在2500μg/ml以上。发酵条件为温度25-30℃，25℃；pH为6.5 -7.0，6.5；发酵周期5-8天；通气量1-1.5∶1(vol∶vol)；搅拌转速：300-400rpm。

⑤分离纯化：加入盐酸酸化预处理；通过D1300吸附；纳滤浓缩脱盐；Sephadex C25柱层纯化；冷冻干燥。Sephadex C25柱层纯化的条件为：层析介质为：Sephadex C15、:Sephadex C25、Sephadex C50；洗脱剂为0-1mol/L的NH4HCO3水溶液、0-1mol/L的(NH4)2CO3水溶液；洗脱方式为梯度洗脱；洗脱顺序为洗脱剂浓度由低到高；洗脱可采用正向或反向；洗脱温度为4-25℃。

方法2：一种高纯度（色谱纯度达到99%以上）、低杂质、 高效率的适用于商业化生产的盐酸万古霉素的分离纯化方法，所述分离纯化方法包括如下步骤：     

1）万古霉素粗品通过离子色谱交换层析法制备得到盐酸万古霉素溶液，并通过纳滤脱盐浓缩，得到盐酸万古霉素浓缩液；

2）用盐酸溶液调节盐酸万古霉素浓缩液 pH=3.5-4.5，再将调节后的盐酸万古霉素浓缩液通过反相色谱层析柱进行柱层析，其中，固定相为C18硅胶或聚苯乙烯聚合物，流动相为含有铵盐的甲醇水溶液或乙醇水溶液；

3）收集万古霉素B含量 大于98.5%的层析液；

4）用盐酸调节上述层析液pH=2.5-3.5，再用纳滤浓缩脱除溶剂和盐，以得到第二盐酸万古霉素浓缩液；

5） 将步骤（4）的第二盐酸万古霉素浓缩液精制脱水以得到色谱纯度达到99%，纯白的盐酸万古霉素粉。

主要参考资料

[1] CN01132048.6 盐酸万古霉素原料生产工艺

[2] CN201310537310.2 一种高纯度盐酸万古霉素的分离纯化方法

[3] 医师案头用药参考 

[4] 中国药房调剂