间氨基苯磺酰胺及其衍生物：意想不到的癌症抑制作用

介绍

间氨基苯磺酰胺（3-Aminobenzenesulfonamide）的化学式为C6H8N2O2S，外观为白色至淡黄色结晶性粉末 。它在水中的溶解度较小，易溶于乙醇、乙醚、丙酮等有机溶剂。它对肿瘤相关碳酸酐酶具有抑制作用。

间氨基苯磺酰胺

对碳酸酐酶的抑制活性研究

采用二氧化碳水合酶法对间氨基苯磺酰胺进行了对四种生理相关CA同工酶（CA I、CA II、CA IX 和 CA XII）的抑制活性测试，并以乙酰唑胺作为对照标准。它对肿瘤过表达的CA IX和CA XII表现出纳摩尔级别的抑制活性，其抑制效果比乙酰唑胺更显著。在对不同CA同工酶的选择性方面，间氨基苯磺酰胺对肿瘤相关的CA IX和CA XII的亲和力高于胞质中的CA I和CA II。这主要是因为CA IX和CA XII的活性位点结构与CA I和CA II存在差异，使得间氨基苯磺酰胺能够更有效地与前两者结合。

分子对接研究

为深入了解间氨基苯磺酰胺与碳酸酐酶同工酶的相互作用机制，研究人员测试间氨基苯磺酰胺与hCA I、hCA IX和 hCA XII的P1口袋相互作用，而在hCA II中，由于Phe131残基的存在，它们处于指向His64残基的替代亚口袋中。这一结果与抑制活性数据相吻合，进一步证实了间氨基苯磺酰胺中的吡啶环取代基在调节化合物对不同碳酸酐酶同工酶的活性和选择性方面的关键作用。

细胞毒性研究

选取三种癌细胞系（结肠癌细胞系HT-29、卵巢癌细胞系SKOV3和乳腺癌细胞系MDA-MB-231），在常氧和缺氧条件下评估了最具潜力的吡啶CA抑制剂的细胞毒性。在常氧条件下，这些化合物对癌细胞生长的影响有限；然而，在缺氧条件下，由于CA IX和CA XII的过表达，它们对癌细胞生长的抑制作用显著增强。在缺氧条件下，对三种癌细胞系的抑制效果尤为突出，能使细胞活力降低30-40%，比阳性对照药乙酰唑胺的效果更为显著。这一结果表明，间氨基苯磺酰胺在缺氧微环境中，能够更有效地抑制肿瘤细胞的生长[1]。

优势

传统的CA抑制剂如乙酰唑胺等，虽然能抑制多种CA同工酶，但选择性较差，在全身应用时会产生诸多副作用。而间氨基苯磺酰胺在对CA的抑制中表现出更高的选择性。以间氨基苯磺酰胺为代表的拮抗剂相对于相关的胆囊收缩素受体显示出超过1000倍的选择性。传统的CA抑制剂在药代动力学方面存在不足，如口服生物利用度低、血浆和口服清除率高等问题。而间氨基苯磺酰胺在药代动力学方面表现出良好的特性。它在血浆和口服清除率方面在大鼠和狗中显示出良好的药代动力学特性，具有生物利用度，是刺激的大鼠体内酸分泌的有效抑制剂[2]。

参考文献

[1]Akocak S ,Güzel-Akdemir Ö ,Sanku K K R , et al.Pyridinium derivatives of 3-aminobenzenesulfonamide are nanomolar-potent inhibitors of tumor-expressed carbonic anhydrase isozymes CA IX and CA XII[J].Bioorganic Chemistry,2020,103104204-104204.

[2]Gross, Paul S. and Frank B. Cooper. P-Aminobenzenesulfonamide and Antipneumococcai Serum Therapy in Type I Pneumococcal Infections of Rats. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 36 (1937): 535 - 540.